【原】在研乙肝新药 EDP-514 在未经治病毒血症慢乙肝患者临床试验数据发表

EDP-514 是生物技术公司 Enanta Pharmaceuticals 正在开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款 II 类HBV核心蛋白抑制剂，该药2019年启动首次人体临床试验，目前已完成1期期临床试验。

EDP-514 可刺激HBV核心组装并阻止病毒前基因组 RNA 的封装，从而阻止 HBV 复制，导致产生空的衣壳（图 1）。在表达 HBV 的稳定细胞系中，EDP-514 能有效抑制病毒 RNA 的封装和病毒 DNA 的产生，并在病毒感染时阻止 HBV cccDNA 在细胞系或原代人类肝细胞中建立。

在非临床研究中，EDP-514 对不同的 HBV 基因型（A 到 H）和 NUC 耐药株具有相同的活性，且无细胞毒性，并表现出良好的安全性和药理学特征。在一项针对健康志愿者和核苷（酸）类似物（NUC）抑制慢乙肝患者口服 EDP-514 的安全性和药代动力学（PK）首次人体研究中，EDP-514 的耐受性良好，表现出支持每日给药一次的 PK 曲线，并降低了 NUC 抑制慢乙肝患者的抗病毒活性。

研究人员近日发表了 EDP-514 在未经治病毒血症慢性乙型肝炎患者中进行的Phase 1b 期、随机、双盲、安慰剂对照研究结果。

该研究包括三组目前未接受治疗的病毒血症慢乙肝患者。每组 10 名患者随机接受 EDP-514 200 毫克、400 毫克或 800 毫克或安慰剂治疗，每天一次，共 28 天。最后一次服药后 2 周和 8 周进行安全性随访。在首批 200 毫克组患者服用 EDP-514 后，在对上一批患者的现有盲法安全性和 PK 数据进行复查，再开始给下一批患者使用 EDP-514。

研究结果

25 名患者被随机分配接受治疗并完成了研究。患者大多为男性（60.0%），均为亚洲人。平均年龄为 46.3 岁（范围：24 至 60 岁），平均体重指数为 25.8 kg/m2（范围：18.8 至 34.7 kg/m2）。HBeAg (-) (84%)。

所有 EDP-514 治疗组和安慰剂组的基线 HBV DNA 和 HBV RNA 水平相似，基线时平均 HBV DNA 为 5.12 log IU/ml，平均 HBV RNA 为 3.49 U/ml。所有患者均可检测到 HBsAg，各组的基线水平不尽相同。800 毫克组中有两名患者，EDP-514 400 毫克组和安慰剂组中各有一名患者，200 毫克组中没有患者 HBeAg 阳性。

药代动力学

每日口服一次后，在第 1 天和第 28 天的大多数时间点，EDP-514 的平均血浆浓度分别随 200 毫克至 800 毫克剂量的增加而增加。

EDP-514在服药后约2.0至4.0小时内被吸收，第1天所有剂量的Tmax中值约为2.9至4.0小时，第28天所有剂量的Tmax中值约为2.0至3.4小时。第 1 天和第 28 天均观察到 EDP-514 暴露（AUClast 和 Cmax）与剂量相关的增加。第 28 天的暴露量高于第 1 天的暴露量，这表明每天多次用药会产生一定的蓄积。PK 图谱支持每日一次给药，第 28 天的 Ctrough 中位数比蛋白调整 EC50（71 纳克/毫升）高出约 9 倍（200 毫克）、约 20 倍（400 毫克）和约 24 倍（800 毫克）。

抗病毒活性 

HBV DNA水平下降呈剂量和时间依赖性（图4）。在第 3 天至第 28 天期间，随着 EDP-514 剂量的增加，平均 HBV DNA 水平均有所下降，其中 EDP-514 800 毫克在所有时间点的下降幅度最大。在第 28 天，200 毫克组、400 毫克组、800 毫克组和安慰剂组的 HBV DNA 水平平均降幅分别为-2.9、-3.3、-3.5 和-0.2 log10 IU/mL。一旦停止治疗，所有 EDP-514 治疗组的 HBV DNA 水平都会恢复到接近基线的水平。未观察到病毒学失败。

22 名患者的 HBV RNA 水平基线可量化（200 毫克，6 人；400 毫克，5 人；800 毫克，6 人；安慰剂，5 人）。随着治疗时间的延长，EDP-514 对 HBV RNA 水平的抑制作用也在增强，但未观察到明显的剂量依赖效应（图 5 ）。到第 28 天，200 毫克组、400 毫克组、800 毫克组和安慰剂组的 HBV RNA 水平与基线相比的平均变化分别为-2.9、-2.4、-2.0 和 -0.02 log10 U/mL。停止研究治疗后，所有治疗组的 HBV RNA 水平都上升到接近基线水平。

在 HBsAg、HBeAg（4 例）或 HBcrAg（21 例）基线水平可量化的患者中，未观察到与基线水平相比有临床意义的变化（表 1 和补充图 3 和 4）。

安全性/耐受性 

总体而言， EDP-514 治疗过程中未出现停药、严重 AE 或死亡病例。9 名受试者报告了 22 起治疗中出现的不良事件 (TEAE)，除 4 起中度事件（n = 2，安慰剂 [胃肠道疾病和尿路感染] 和 n = 2，200 mg [贫血和 aPTT] 外，所有这些都是轻度的延长]，两者都不太可能与研究药物有关）。在 EDP-514 组中未观察到 3 级 TEAE 或 SAE、3/4 级临床实验室异常、肝功能检查升高或临床相关心电图或生命体征变化。

研究人员认为，在本项为期 4 周的 EDP-514 用药研究中，未观察到 HBsAg 下降。而另一种核心蛋白抑制剂 ALG-000184 显示，从治疗约 4 周到 36 周开始，HBsAg 有所下降。根据目前的研究，与 ALG-000184 相比，EDP-514 似乎具有类似的抑制 HBV DNA 和 HBV RNA 的效力（治疗 4 周后，HBV DNA 和 HBV RNA 的平均降幅分别为 3.8 log10 IU/mL 和 1.9 log10 copies/mL）。如果 EDP-514 的治疗时间长于 4 周，是否也能降低 HBsAg，这将是未来值得探讨的问题。