颅内室管膜瘤和其他室管膜肿瘤

引言 — 室管膜瘤是一类胶质肿瘤，通常发生于脑室系统的室管膜衬里内或附近，认为其起源于脑室下区的放射状胶质细胞[1,2]。室管膜瘤最常发生于颅后窝与第四脑室相连，或发生于脊髓髓内，有时也见于颅后窝以外的脑实质内，罕见于中枢神经系统(central nervous system, CNS)之外。

室管膜瘤在CNS肿瘤中占比不到10%，在脊髓原发肿瘤中占25%。

本文将总结颅内室管膜瘤的临床表现和治疗。脊髓室管膜瘤详见其他专题。(参见 “脊髓肿瘤”)

流行病学 — 颅内室管膜瘤的发病高峰在儿童期早期，但也可见于任何年龄段[3]，男性患者略多。诊断的中位年龄是5岁，25%-40%的患者不到2岁[4-6]。颅内室管膜瘤在成人中少见，大多发生于40岁之前。该病的危险因素尚不明确。

脊髓室管膜瘤罕见于儿童，更常见于成人，诊断的中位年龄为30-40岁。NF2相关神经鞘瘤病(NF2-related schwannomatosis, NF2)患者中脊髓髓内室管膜瘤的发病率增加。(参见 “脊髓肿瘤”，关于'室管膜瘤’一节和 “NF2相关神经鞘瘤病(旧称2型神经纤维瘤病)”，关于'临床特征’一节)

室管膜下室管膜瘤的发病率尚不明确，许多都是偶然或在尸检时发现的。该病主要见于中老年人，并且男性更多见[3]。

病理学

组织学和分类 — WHO CNS肿瘤分类方案根据解剖部位、组织学和分子特征对室管膜肿瘤进行分类。2021年修订版WHO分类(第5版，CNS5)根据分子遗传学特征确认了几个新的疾病和亚组 (表 1)[7,8]。(参见 “胶质瘤、胶质神经元肿瘤和神经元肿瘤的分类和病理诊断”，关于'室管膜瘤’一节)

●室管膜瘤–室管膜瘤按解剖部位(幕上、颅后窝和脊髓室管膜瘤)、组织学(“典型室管膜瘤”，即WHO 2级，以及“间变性室管膜瘤”，即WHO 3级)和分子特征进行分类(参见下文'分子亚组’)。这些肿瘤可发生于脑室系统或椎管各处，最常见于第四脑室和脊髓。

室管膜瘤通常界限清楚，常有钙化、出血和囊腔区域。肿瘤细胞常形成室管膜菊形团，这具有诊断意义但不一定存在。组织学表型可呈乳头状型、透明细胞型和伸长细胞型，但这并无特定临床意义。

室管膜瘤分级的预后意义尚不明确，特别是2级与3级肿瘤之间的预后差异。虽然一些报道显示间变性室管膜瘤(3级)预后更差，特别是儿童肿瘤协作组(Children's Oncology Group, COG)ACNS0121 Ⅱ期试验[9]，但其他研究并未证实该情况[10]，其中大多数为回顾性研究。未发现分级与结局密切相关的原因可能包括肿瘤异质性以及神经病理学专家对分级的观察者间差异[11]。具体遗传改变和分子亚组也许能更好地区分预后情况，最终可能代替室管膜瘤的组织学分级[12-16]。(参见下文'分子亚组’)

●室管膜下室管膜瘤–为成人第四脑室或侧脑室的罕见肿瘤[3]，组织学表现为良性，归为WHO 1级。其含有致密纤维基质及簇状均匀细胞核和微囊，可见钙化和出血。

●黏液乳头状室管膜瘤–几乎仅发生于脊髓圆锥和终丝 (影像 1)。分子分析表明成人和儿童肿瘤不同[17]。在WHO CNS5中，黏液乳头状室管膜瘤为WHO 2级，认为其复发风险与其他2级脊髓室管膜瘤相近[7,8,18-21]。(参见 “脊髓肿瘤”，关于'黏液乳头状室管膜瘤’一节)

分子亚组 — 室管膜瘤常有基因组改变，并且随解剖部位不同而异[14,16,22-34]。基于全面肿瘤基因测序和表观遗传学分析，人们识别了数个分子亚组[35-37]。根据这些结果和其他资料，目前出现了下列亚组，但还需前瞻性研究来深入理解其预后和治疗意义[38]：

●颅后窝室管膜瘤A组(PF-EPN-A)–预后不良，主要见于婴幼儿[39,40]。表现为CpG岛甲基化表型和多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex 2, PRC2)转录沉默，导致分化基因表达受抑制[41]。PF-EPN-A肿瘤染色体1q增加可预测不良结局，6q缺失或许也可预测不良结局[9,10,13,14,16,22,26,42]。

在PF-EPN-A肿瘤细胞中，组蛋白第27位赖氨酸残基三甲基化(H3K27me3)的核表达缺失[30]，该表型最初报道于H3 K27改变型弥漫性中线胶质瘤[43]。机理研究提示，PF-EPN-A室管膜瘤与H3 K27改变型中线胶质瘤具有共同的致癌过程，通过肽基PRC2抑制物的作用可以抑制PRC2复合物[44,45]。组织病理学缺乏H3K27me3免疫组化(immunohistochemical, IHC)染色具有临床意义，可以识别出PF-EPN-A亚组肿瘤 (图片 1)[29]。

●颅后窝室管膜瘤B组(PF-EPN-B)–PF-EPN-B肿瘤见于年龄较大儿童和成人，预后较好[36,39]。

●幕上室管膜瘤伴ZFTA融合(ST-EPN-ZFTA)–大多数(70%-80%)幕上室管膜瘤存在11号染色体ZFTA(旧称C11orf95)基因与其他基因(最常为RELA，其是NF-κB信号的主要效应器)之间的致癌融合[46,47]。检测ZFTA基因融合最常采用荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)[3]。(参见 “胶质瘤、胶质神经元肿瘤和神经元肿瘤的分类和病理诊断”，关于'ZFTA融合’一节)

回顾性研究报道，ZFTA融合表明预后不良[46]。然而，此发现在前瞻性研究中受到质疑[9,10,48]。因此，应谨慎地与患者和照料者解释和讨论此结果。

目前正在研究该亚组的其他预后标志物。一项回顾性研究显示，存在周期素依赖性激酶抑制因子2A(cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, CDKN2A)双等位基因缺失提示预后极差，但这一发现需要更大型的前瞻性研究来证实[49]。

●幕上室管膜瘤伴YAP1融合(ST-EPN-YAP)–YAP1融合肿瘤仅占幕上室管膜瘤的一小部分，多发生于婴儿。该亚组的预后可能优于其他室管膜瘤亚组[10]，不过还需要前瞻性研究来验证。

●幕上室管膜瘤不伴ZFTA和YAP1融合–少数幕上室管膜瘤不伴ZFTA和YAP融合[50,51]。这些肿瘤似乎具有临床和分子异质性，需要进行更大型研究来了解发病机制和自然病程。

表观基因组和转录组数据表明，室管膜瘤至少包含9种在分子学、人口统计学和临床上有差异的疾病类型[31]。其他“基于组学”的研究表明，PF-EPN-A[32]和PF-EPN-B[33]内存在进一步的异质性，对室管膜瘤基因增强子区域的详尽分析为探究这些分子亚型的药物开发提供了思路[34]。

临床特征

主诉症状和体征 — 室管膜瘤患者的临床表现随肿瘤部位而异：

●颅内压增高–大多数颅后窝室管膜瘤患者都有梗阻性脑积水所致颅内压增高的证据，因此就诊时常见头痛、恶心、呕吐、共济失调、眩晕和视乳头水肿。颅神经麻痹也常见，特别是第Ⅵ-Ⅹ颅神经麻痹。肿瘤也可侵袭脑干。

●癫痫发作和局灶性神经功能障碍–癫痫发作或局灶性神经功能障碍(如轻偏瘫)是幕上肿瘤常见的主诉表现，肿瘤会产生占位效应并可能有周围水肿。

●脊髓病和神经根病–脊髓室管膜瘤表现为上行神经束、下行神经束或穿出椎管的周围神经受累所致的功能障碍。具体异常表现与肿瘤所处的解剖平面有关。(参见 “脊髓肿瘤”)

●柔脑膜疾病–初次诊断时发现肿瘤经脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)转移播散的患者比例不足5%[10,48]。幕下与幕上室管膜瘤均可发生播散。患者可能只有轻微症状，或有颅神经或马尾疾病引起的多灶性症状和体征。

虽然历史资料提示，组织学级别较高(典型2级 vs 间变性3级)与脊髓播散相关，但近期资料未证实这种关联，疾病预后可能与分子亚组关联更密切。(参见上文'组织学和分类’)

解剖位置 — 颅内室管膜瘤最常发生于第四脑室，肿瘤常延伸进入蛛网膜下腔，有时包裹延髓和上段颈髓。幕上室管膜瘤可位于脑室内(通常在侧脑室 (影像 2))或脑实质内。

室管膜瘤的典型发生位置随患者年龄而异：

●儿童–儿童中约90%的室管膜瘤位于颅内(75%位于颅后窝)，其余10%位于脊髓[4,5]。

●成人–成人中约65%的室管膜瘤位于脊髓，25%位于幕下，10%位于幕上[52]。(参见 “脊髓肿瘤”，关于'室管膜瘤’一节)

诊断 — 室管膜瘤的诊断需要组织学证实，但术前可结合影像学特征、肿瘤位置和患者年龄而疑诊室管膜瘤。因为全切对儿童颅内室管膜瘤和鉴别诊断中的大多数其他肿瘤都很重要，所以通常在开放性手术切除时诊断室管膜瘤。诊断不确定或手术风险过高时，特定患者需接受活检。

神经影像学表现 — 室管膜瘤在MRI上表现为T1低信号，T2或质子密度像高信号，钆增强通常很明显 (影像 3)。肿瘤常侵入路氏孔。室管膜瘤增大常可阻塞第四脑室或幕上脑室系统，从而引起脑积水，但肿瘤周围水肿罕见。在弥散加权成像序列中，室管膜瘤可能呈弥散受限表现。

室管膜瘤在CT上常为高密度均匀强化病灶，囊腔和钙化常见。第四脑室肿瘤内出现钙化强烈提示室管膜瘤，但不具诊断意义。

室管膜下室管膜瘤是无强化、界限清楚的结节性脑室内肿瘤，在CT上呈等密度，在MRI上通常呈T1加权像等信号和T2加权像高信号[53]。

鉴别诊断 — 儿童颅后窝肿瘤的影像学鉴别诊断包括：髓母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、胚胎性肿瘤和脉络丛肿瘤。尽管鉴别这些肿瘤最终都需组织病理学检查，但某些影像学特征有助于在术前提示某种肿瘤。

例如，室管膜瘤大多起源于第四脑室，在弥散加权成像上可能呈弥散受限表现。此特征有时可区分颅后窝的室管膜瘤与毛细胞型星形细胞瘤，不过可靠性不足以指导临床决策。此外，某些患者中室管膜瘤会从颅后窝向下延伸到颅颈交界处，此表现在其他颅后窝肿瘤中罕见。颅后窝室管膜瘤也常明显延伸到路氏孔，这在髓母细胞瘤中不太常见。

幕上室管膜瘤的鉴别诊断应包括胶质肿瘤、胚胎性肿瘤、脉络丛癌或脉络丛乳头状瘤。

疾病范围评估 — 所有疑似或确诊室管膜瘤的患者都应接受脑和全脊髓MRI增强检查及腰椎穿刺。一些研究显示，多达10%的患者有脊髓或柔脑膜播散的证据，而另一些研究报道，诊断时播散的发生率较低[10,48,54]。

脑脊液细胞学检查对典型或间变性室管膜瘤患者的分期非常重要，对影像学上疑似有播散病变的黏液乳头状室管膜瘤患者的分期评估也很重要。

最好在术前通过腰椎穿刺获取脑脊液，因为术后获取的脑脊液可能含有手术造成的细胞碎片，难以解读其结果。但是，就诊时有梗阻性脑积水的患者往往禁用腰椎穿刺。术后脑脊液采样应延迟10-14日，以便手术产生的细胞碎片有时间清除[55]。

尽管室管膜瘤的播散并不常见，但这会严重影响治疗和预后。仅凭脑脊液细胞学检查阳性可识别出1/3的播散病变患者[48,56]。由于诊断时极少发生播散，并且室管膜瘤细胞与非肿瘤细胞或反应性细胞具有类似的细胞学表现，所以我们通常建议单次细胞学检查阳性的患者再次采集脑脊液以确认诊断。

手术切除 — 疑似室管膜瘤患者的初始治疗是最大程度安全切除肿瘤。

切除程度 — 室管膜瘤常位于颅后窝，紧邻颅神经和脑干，手术风险很大。然而，切除程度与肿瘤学结局和生存率密切相关，初始最佳切除可使患者明显获益。因此，应尽量将患者转至具备儿童肿瘤神经外科专业技术的专科中心。

尽管切除程度的相关术语会有差异，但通常定义如下：

●全切–全切是指术后MRI显示没有残余的强化或非强化肿瘤，并且外科医生认为手术时实现了完全切除。

●近全切除–近全切除往往是指术后MRI可见少量残余肿瘤(如<5mm)，或术后MRI没有肉眼可见的肿瘤但手术显微镜下发现肿瘤附着于关键结构，如脑干或颅神经，因而不能安全地完全切除肿瘤。从治疗和预后角度来看，通常认为这些患者与全切患者相似。

●次全切除–次全切除是指其余的术后MRI可见残余肿瘤的情况，也可能描述为部分切除和不完全切除。

尚无随机试验评估过手术范围。观察性资料一致表明，相比仅可部分切除的患者，接受全切的患者局部复发率更低且长期生存预后更好[57-60]。局部复发的治疗往往更为困难，有关颅内室管膜瘤的前瞻性研究显示，大多数死亡都是由于室管膜瘤复发。(参见下文'复发’和'预后’)

侵犯脑干的室管膜瘤尤其难以治疗。不完全切除的结局不如全切。因此，许多中心都会考虑予以放疗前化疗，若有可以安全切除的肉眼残余肿瘤，则行二次探查手术。(参见下文'1-21岁次全切除’)

并发症 — 颅后窝室管膜瘤切除术后最常见的潜在并发症包括：

●小脑性共济失调–在切除颅后窝肿瘤后，患者可能出现新的共济失调或原有共济失调加重。小脑半球外侧受损可表现为肢体辨距不良，小脑中线部位受损更易导致步态共济失调。

●后组颅神经损伤–桥小脑角病变常会导致明显的后组颅神经损伤，引起半面无力、构音障碍、吞咽困难或听力丧失。至少在婴儿中，成功切除肿瘤后可以恢复功能。

●颅后窝综合征–小脑缄默症也称颅后窝综合征，是公认的颅后窝手术并发症，不断增多的资料显示该病最常见于小脑上脚或中脚受累时[61-63]。(参见 “髓母细胞瘤的治疗和预后”，关于'颅后窝综合征’一节)

术后治疗

颅内室管膜瘤2级或3级 — 室管膜瘤是侵袭性原发性脑肿瘤，可能播散至整个CNS。最大程度安全切除肿瘤、辅助放疗和化疗都能发挥作用，具体取决于患者的年龄、肿瘤的位置和切除程度 (流程图 1)[37,64,65]。目前，治疗方法并不基于肿瘤的分子亚组。

因为室管膜瘤的治疗很复杂，所以应尽量将患者转至高度专业化的医疗中心，特别是接受次全切除的婴儿和脑脊液细胞学检查阳性的儿童。

1-21岁全切 — >1岁儿童接受2级或3级颅内室管膜瘤全切或近全切除的术后治疗在不断发展。单独放疗是大多数这类患儿的标准治疗方法[64-67]。COG ACNS0831试验的初步结果表明，放疗后维持化疗对部分患者有益[68]，但数据还不成熟，正在等待该试验的最终结果。(参见下文'放疗后化疗’)

在该年龄组中，术后放疗的主要例外是幕上2级室管膜瘤全切的患者。这类患者似乎预后良好，可考虑观察处理，而不是术后立即放疗和化疗。已完成的ACNS0831协作组试验对该方法进行了评估，目前正在等待最终结果。(参见下文'尚不确定的领域和正在进行的试验’)

辅助局部放疗 — 年龄>1岁的2级或3级室管膜瘤患儿，若接受了全切或近全切除，则术后大多应直接进行适形局部放疗。

颅后窝室管膜瘤和幕上室管膜瘤放疗照射野包含的正常组织量曾存在争议。虽然曾经对所有室管膜瘤患者都行预防性脑照射(prophylactic cranial irradiation, PCI)，但观察性研究的数据现已确定，采用现代技术的局部放疗是标准治疗方式。复发主要是局部复发，PCI不能改善生存[4,5,69,70]。仅在神经影像学和/或脑脊液细胞学检查发现肿瘤播散证据时，才采用更广的照射野。减少辐照脑体积对保存患者在治疗期间和长期的生存质量具有重要意义，预计会明显降低神经认知障碍、脑卒中和第二肿瘤形成的风险。(参见下文'播散性肿瘤患者’)

适形放疗技术能够照射瘤床和足够的邻近正常组织边缘，同时不会影响大部分脑组织。目前对颅内室管膜瘤靶区的标准剂量为54-59.4Gy，有肉眼残余病灶的区域则推荐使用更高的剂量。局部放疗的靶区范围仍在研究中，已完成的ACNS0121试验和ACNS0831试验采用了缩小的临床照射靶区边缘，分别为1cm和0.5cm。

COG ACNS0121 Ⅱ期试验报道了全切或近全切除后辅助放疗的结局，该试验纳入118例接受近全切除或肉眼下全切的2级或3级室管膜瘤(第3层)患者，以及163例接受显微镜下全切的2级或3级室管膜瘤患者(第4层)，不包括2级幕上肿瘤，所有患者均接受术后局部放疗[9]。随访中位时间为7.9年，第3层患者的5年无事件生存率(event-free survival, EFS)和总生存率(overall survival, OS)分别为67%和83%。第4层患者的EFS和OS与之相近(分别为70%和88%)。在281例接受全切或近全切除的2级或3级室管膜瘤(不包括完全切除的2级幕上肿瘤)儿童联合队列中，单纯局部放疗后的5年EFS和OS分别为69%和86%。

放疗后化疗 — 目前正在研究室管膜瘤患者的放疗后化疗，但尚未被采用，正在等待已完成的COG ACNS0831试验的成熟结果。

COG ACNS0831 Ⅲ期试验纳入了1-21岁、接受全切或近全切除新诊断2级或3级室管膜瘤的患儿，将其随机分至接受单纯局部放疗或接受局部放疗+维持化疗(长春新碱、顺铂、环磷酰胺和依托泊苷)。2020年12月第19届国际儿科神经肿瘤学研讨会上公布了初步结果[68]。意向治疗人群包括325例符合条件的随机分组患者，中位年龄为4.9岁。中位随访3.5年时，放疗+维持性化疗组EFS有改善趋势(78% vs 72%；HR 0.73，90%CI 0.51-1.06)。在预先设定的初始全切或近全切除患者层中(286例患者)，EFS改善具有统计学意义(81% vs 71%，P=0.03)。尚未获得OS数据。

需注意，对维持性化疗的依从性低于预期，化疗组27%只接受了放疗，主要是由于患者拒绝。实际接受治疗分析排除了未接受化疗的患者及放疗组中一些未接受放疗的患者，结果显示接受化疗者的EFS更高(80% vs 71%；HR 0.58，95%CI 0.36-0.94)。然而，该分析有偏倚，因此意义不明确。

ACNS0831的最终结果会包括按室管膜瘤分子亚组划分的结局，尚未公布。来自国际儿童肿瘤学会(International Society of Paediatric Oncology, SIOP)的Ⅲ期研究(SIOP-EP-Ⅱ，NCT02265770)正在开展中，该研究将患者随机分至手术切除加放疗后辅助化疗组或观察组，将提供进一步证据更明确地阐述辅助化疗在新诊断室管膜瘤儿童中的作用。因此，放疗后辅助化疗的作用仍不明确，不推荐用于该人群。

1-21岁次全切除 — 相比接受全切的患者，接受不完全切除的2级或3级室管膜瘤患者的无进展生存(progression-free survival, PFS)和OS总是更差。建议这些高风险患者在术后接受短期化疗，若条件允许可行二次探查手术，然后再予以适形放疗[4,71]。

顺铂、卡铂、环磷酰胺和依托泊苷似乎是治疗室管膜瘤最有效的药物，更强的联合治疗方案可带来更高的缓解率[72-77]。患者通常在术后接受1-4个周期的多药化疗，然后复行MRI检查确定有无残余肿瘤，若有残余肿瘤则评估能否安全切除。有可能切除残余肿瘤的患者可先接受二次减瘤手术，再行辅助局部放疗。

放疗注意事项和剂量方案与上文所述相似，但有肉眼残余病灶的区域则推荐使用更高的剂量。(参见上文'1-21岁全切’)

单中心和多中心研究的数据支持这种方法[4,9,67,71,78]。最大型的前瞻性经验来自COG ACNS0121 Ⅱ期试验的第2层患者，其中包括64例2级或3级室管膜瘤不完全切除的患者，其接受了化疗、二次手术(若符合条件)和局部放疗[9]。中位随访7.9年发现，EFS和OS分别为37%和70%。二次手术完成率为39%。化疗包括2个周期的卡铂、环磷酰胺、依托泊苷和长春新碱联合治疗，持续约7周。

在这组患者中，额外的放疗后化疗似乎没有益处。在ACNS0831试验中，对于初始接受次全切除并通过诱导化疗或通过二次探查手术全切而达到完全缓解的患者，初步结果表明，随机分至放疗加维持性化疗组的EFS与单纯放疗组相似[68]。诱导化疗后未获得完全缓解的患者似乎也未从放疗后化疗中获益。

小于1岁的患儿 — 尽管辅助放疗是大多数室管膜瘤患者的标准治疗方法，最有可能实现持久局部控制，但是放疗可能对发育有不良影响，从而限制了在极年幼儿童中的应用[40]。因此，对于小于1岁的儿童，我们建议采用辅助化疗作为推迟辅助放疗的过渡措施。

与接受次全切除的年龄较大儿童相似，化疗后仍有残余肿瘤的患儿可考虑接受二次探查手术，这些患儿应尽可能在三级专科医疗中心接受治疗。

在1岁以上患儿中，局部放疗对局部控制和长期生存的潜在益处通常大于风险，只有在正式的试验中才可对1-3岁的儿童以化疗替代放疗。(参见下文'尚不确定的领域和正在进行的试验’)

尚无随机试验对比术后立即放疗与术后化疗加延迟放疗的效果。3项协作组研究报道了≤3-5岁儿童接受此治疗方案的潜在作用：

●一项研究纳入41例3岁以下患儿，其中仅1例有肿瘤播散，手术切除后给予多药辅助化疗，先是长春新碱+甲氨蝶呤+环磷酰胺，并与顺铂+依托泊苷交替使用，治疗14个月，后续是长春新碱+依托泊苷+环磷酰胺，治疗6个月。中位时间9个月后，29例患者发生局部进展，但13例幸存者中，有6例从未接受过放疗。5年PFS、EFS和OS分别为27%、26%和37%。中位随访8年的幸存者中，接受或未接受放疗者的认知结局无显著差异[79]。

●一项研究纳入73例无肿瘤播散的5岁以下患儿，最大程度手术切除后的初始治疗为7个周期的化疗[73]。中位随访5年发现，4年OS为59%，5年EFS为22%。总的来说，73例患儿中有36例(49%)在诊断后中位时间15个月时需要放疗来治疗复发肿瘤。

●另一项研究中，89例不超过3岁的患儿在最大程度手术切除后接受了联合化疗[80]。就诊时无播散肿瘤的80例患者中最终有50例复发。中位随访6年发现，5年EFS和OS分别为42%和63%，5年未接受放疗的患者比例为42%。

大剂量化疗加自体干细胞移植是室管膜瘤的实验性治疗。一项初步研究中，5例3岁以下的间变性室管膜瘤患儿接受了大剂量化疗和干细胞解救[81]。其中4例患者有大块残余肿瘤，3例有肿瘤播散。所有患儿都在未接受放疗的情况下成长到3岁，中位随访45个月发现仅1例患儿肿瘤进展。

播散性肿瘤患者 — 颅内室管膜瘤有柔脑膜播散和/或脊髓沉积的患者通常预后不良，不过某些ZFTA融合阳性肿瘤患者可长期存活[48]，应予以个体化治疗。鉴于室管膜瘤患者的脑脊液细胞学检查结果难以解读，术后10-14日应复行细胞学检查以确认结果(参见上文'疾病范围评估’)，并尽量将患者转至三级医疗中心。

术后通常需行全脑全脊髓照射(craniospinal irradiation, CSI)，但需注意，CSI对发育的不良影响比局部照射更严重。一般应避免对3岁以下患儿行CSI，这些患儿的治疗通常是化疗，并酌情考虑局部放疗。

尚不确定的领域和正在进行的试验

●幕上分化/2级肿瘤全切后仅观察–回顾性资料显示，完全切除2级幕上室管膜瘤的患者不接受辅助放疗也可获得良好结局，此时辅助放疗的作用仍有争议[60,82-84]。因为大多数复发都是局部复发，延迟放疗的依据是患者可避免直接放疗的潜在毒性，而单纯手术后复发的患者可以通过再次手术和术后放疗来加以挽救。

COG ACNS0121 Ⅱ期前瞻性试验显示，11例2级幕上室管膜瘤全切后观察处理的患儿中5年PFS为61%，所有患儿在5年时均存活[9]。该分析受限于这一治疗层的患者纳入量较少，已完成的ACNS0831试验评估了类似的治疗方案。该治疗层的最终结果会包括按幕上室管膜瘤分子亚组划分的结局，尚未公布。

●1岁以上儿童仅接受化疗–目前还需更多研究来确定室管膜瘤年幼患儿初始治疗采用化疗的效果，由于新出现的适形放疗技术降低了放疗相关毒性，所以更加需要这类研究。目前对于1岁以上的患者，建议在正式的试验中才能用化疗替代放疗。

>21岁的成人 — 颅内室管膜瘤在成人中不常见，尚未进行随机试验。治疗方法是基于成人回顾性数据，以及儿童治疗经验的外推。与儿童一样，初始切除程度与生存密切相关，对所有患者都推荐最大程度安全切除肿瘤[84-87]。(参见上文'手术切除’)

术后，对局限性3级(间变性)室管膜瘤患者以及2级室管膜瘤切除后有残余肿瘤的患者建议行局部放疗[64,65,88,89]。仅对影像学检查或脑脊液细胞学检查显示播散病变证据的患者进行全脑全脊髓放疗[88]。尚不清楚辅助化疗对室管膜瘤成人患者是否有益。

在成人2级室管膜瘤全切后，辅助局部放疗的作用尚不确定。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)和欧洲神经肿瘤学会(European Association for Neuro-Oncology, EANO)的共识指南均建议，成人2级室管膜瘤全切后应进行观察[65,88]。这是基于成人2级室管膜瘤回顾性研究的证据，这些研究显示放疗不会改善肿瘤全切患者的PFS和OS[90,91]。然而，另一些指南倾向给予术后局部放疗，即使完全切除后也如此，尤其是手术时担心有显微镜下残余肿瘤时，该做法的理由是局部放疗耐受性良好，挽救方案未证实有益，且复发与并发症相关，尤其是在颅后窝。

其他室管膜肿瘤

室管膜下室管膜瘤 — 室管膜下室管膜瘤通常在老年人中偶然发现，许多推定诊断的室管膜下室管膜瘤无需干预，除非病灶逐渐生长并引起症状。

有症状的大型室管膜下室管膜瘤患者仅接受完全切除往往即可获得良好结局，这表明该病的自然病程不同于其他脑部室管膜瘤[92]。放疗通常仅用于引起症状或逐渐增大的不可切除肿瘤。

脊髓室管膜瘤 — 脊髓室管膜瘤的治疗详见其他专题。(参见 “脊髓肿瘤”，关于'室管膜瘤’一节)

随访和监测 — 尽管室管膜瘤患儿的大多数治疗失败发生在诊断后5年内，但是仍有5年后的晚期失败和疾病复发或进展，因此需要进行超过传统5年时间的长期监测[93]。

监测 — 影像学监测的确切频率和方法可能随各机构政策而异，但总体而言，我们推荐采用以下策略，其中大多数与正在开展的COG ACNS0831试验一致。

●脑MRI：

·完成治疗后的最初3年，每3-4个月检查1次。

·完成治疗后的3-5年，每6个月检查1次。

·大多数医疗中心会在患者治疗结束5年后将其转至生存门诊(survivorship clinic)。我们推荐此后再监测2-5年，一年复查1次脑MRI，以检测这些患儿有无晚期复发。

●下列情况中应考虑行脊髓MRI：

·每年行1次脊髓MRI，同时行脑MRI

·出现提示肿瘤累及脊髓的症状时

·脑部MRI发现肿瘤进展时

生存状况 — 治疗CNS肿瘤后长期存活的患儿仍面临许多问题，包括神经认知功能障碍、局灶性神经功能障碍、感音神经性聋、生长异常、内分泌异常、放射性坏死、血管病和第二恶性肿瘤[40]。这些问题可由肿瘤本身所致，也可由治疗所致(手术、放疗和/或化疗)[94-101]。这些问题的性质和程度与肿瘤位置和采用的具体治疗有关。(参见 “颅脑照射的晚期并发症”和 “儿童中枢神经系统肿瘤治疗概述”，关于'远期并发症’一节)

成人患者可出现显著的长期并发症，包括疲劳、麻木、疼痛和睡眠改变[102]。

包括儿童癌症治疗后长期随访推荐的生存状况指南(Survivorship guidelines)可参见COG网页[103]。

复发 — 复发室管膜瘤患者的远期预后较差，虽然患者可以接受姑息治疗获得长时间的缓解，但最终大多数都会在复发后数年内死亡。约2/3患者的首次复发为局部复发，约20%为转移(在CNS内)，其余10%-15%为局部复发+转移[104,105]。

尽管目前有多种治疗方案，但患者和照料者仍需了解，手术切除和放疗后室管膜瘤复发或进展的患者远期预后不良。仔细选择治疗方案可提供极佳的缓解和良好的生存质量；没有哪种方案是标准治疗或经证明有效[106]。

除正式临床试验外，每名患者的治疗都应视情况而定，并考虑到患者的年龄、原发和复发肿瘤的位置、有无肿瘤转移、既往治疗方案以及患者的功能状态。除实验性治疗外，此类患者也试用过多种疗法：

●手术–积极手术切除可使某些患者获得有效缓解。无论是否放疗，化疗都可能在尝试再次切除前减少残余肿瘤或复发肿瘤，所有措施都旨在推迟病情进一步进展和患者死亡[72,75,107]。

●放疗–对复发肿瘤再次放疗可能有益，这能挽救一部分经仔细筛选的患者[108-112]。可根据复发部位、患者年龄和复发程度来选择治疗，包括立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)、再次局部分割放疗和CSI[108,113]。接受局部再次放疗的患者仍有发生播散性转移的风险，大多数患者最终都会出现原发部位的复发。

一项较大型的回顾性研究报道，接受积极再次手术切除和再次放疗(距首次放疗的中位时间为27个月)的患者中，从再次放疗第1日起，中位PFS和OS分别为27个月和75个月[112]。该研究的101例患者中，有57例(56%)在局部放疗或全脑全脊髓和加量再放疗后发生了肿瘤进展，局部复发是其中35例(61%)患者肿瘤进展的原因。首次放疗后仅有远处复发、复发肿瘤无间变且接受CSI和加量再放疗的患者结局最好。已完成的Ⅱ期RERTEP试验探索了这种治疗方案，正在等待结果(NCT02125786)。

●化疗–常规化疗可缓解症状。儿童复发性室管膜瘤尚无首选的单药或联合治疗方案[88]。如上所述，顺铂、卡铂、环磷酰胺和依托泊苷是治疗室管膜瘤最有效的辅助或新辅助药物(参见上文'1-21岁次全切除’)。一项纳入28例复发性或进展性颅内室管膜瘤成人患者的研究显示，化疗使6例患者获得了客观缓解，基于铂类的治疗方案缓解率较高[114]。除了含铂类的治疗外，口服依托泊苷、亚硝基脲类、替莫唑胺和氟尿嘧啶作为单药治疗也对复发性室管膜瘤有一定效果[88,115-119]。疗效持续时间通常较短，单纯化疗后肿瘤进展通常很快。

●分子靶点–目前人们越来越关注室管膜瘤的潜在分子靶点，包括表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)[16]、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，以及表观遗传和代谢调节因子[120-124]。

在成人中，替莫唑胺联合拉帕替尼[针对人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)和EGFR的口服抑制剂]是治疗复发性疾病的有效方案。一项Ⅱ期研究纳入了50例复发性颅内和脊髓室管膜瘤成人患者，接受了这种方案治疗，中位PFS和OS分别为7.8个月和2.25年[125]。有2例完全缓解，6例部分缓解，许多患者的症状稳定或改善。一项纳入8例成人患者的研究报道，6例患者经贝伐珠单抗治疗获得部分缓解，出现进展的中位时间为6个月[126]，不过其他回顾性研究并未发现明显疗效[127]。

在儿童中，前瞻性试验也在进行中，但所有方法尚处于研究阶段。一项临床试验使用贝伐珠单抗和伊立替康治疗13例复发性或进展性室管膜瘤患儿，结果未发现明显疗效(无客观缓解，出现进展的中位时间为2.2个月)[128]。一项小型Ⅱ期研究也未发现贝伐珠单抗联合拉帕替尼对24例复发性或难治性室管膜瘤患儿有效[129]。

预后

儿童 — 儿童颅内室管膜瘤的长期生存率较低，即使在完全切除和辅助治疗后也如此。长期随访显示，10年OS为50%-70%[9,67,93]。

下列因素会影响患儿治疗后无病生存的可能性[130]：

●切除程度–约80%的复发为局部复发，这提示最大程度安全切除肿瘤至关重要[57,89,131-133]。尽管报道的获益程度不同，但所有研究都表明可接受肿瘤全切的患儿预后更好[4,57,89,131]。但是，室管膜瘤在全切后仍会复发，并可导致约40%的患儿在诊断后10年内死亡[93]。

●肿瘤位置–对比不同位置肿瘤患者生存率的研究得出了不一致的结果。某些研究表明幕上室管膜瘤的生存率较高[4,134]，而另外一些研究发现幕下室管膜瘤的生存率较高[89]。颈段脊髓受累的患儿出现原发部位以外的复发，故生存率降低[135]。

●年龄–对儿童患者来说，年龄较大则预后较好[133]。婴儿的预后比年龄较大的儿童更差，部分原因是婴儿的幕下室管膜瘤发病率更高，以及往往由于担心辅助放疗对脑发育的毒性影响而未及时接受放疗。

●组织学分级–室管膜瘤组织学分级(2级 vs 3级)的预后意义仍有争议。虽然某些研究发现，3级肿瘤的结局比2级肿瘤更差[9,136]，但其他一些研究因难以准确判断肿瘤分级，结论不太明确[10]。(参见上文'组织学和分类’)

●分子遗传亚组–根据系列室管膜瘤样本的全面基因组测序，已经确定了一些分子亚群，最终也许会证实这能比组织学更有效地区分预后情况。(参见上文'分子亚组’)

●其他分子改变–几项回顾性研究显示，儿童期颅后窝室管膜瘤的染色体臂1q拷贝数增加与不良结局有关[13,16,22,26,42]。后续前瞻性临床试验的数据支持儿童PF-EPN-A肿瘤1q拷贝数增加与预后的关联，而PF-EPN-B肿瘤中1q拷贝数增加的预后意义还有待证实[9,10,22,33]。在有ZFTA融合的肿瘤中，CDKN2A缺失可能提示预后特别差的亚组，但需要进一步研究[49]。

成人 — 颅内室管膜瘤在成人中不太常见，结局数据较少。两项大型欧洲多机构研究共纳入222例患者，另外还有一项研究纳入123例来自美国某机构的患者，这些研究分析了颅内室管膜瘤成人患者的结局和预后因素[85,86,137]。结果报道，5年生存率为67%-85%，10年生存率为50%-77%。多变量分析显示，与预后不良相关的因素包括组织学分级高、手术切除不完全[138]、肿瘤位置[137,139]、Karnofsky体能状态评分≤80 (表 2)[86]。利用监测、流行病学和最终结果(Surveillance Epidemiology and End Results, SEER)数据库，一项纳入室管膜瘤成人和儿童患者的人群研究也发现，不完全切除具有预后意义[59]。

学会指南链接 — 部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见 “Society guideline links: Primary brain tumors”)

总结与推荐

●流行病学–颅内室管膜瘤的发病高峰在儿童期早期，诊断时的中位年龄是5岁。成人室管膜瘤更常见于脊髓。(参见上文'流行病学’和 “脊髓肿瘤”，关于'室管膜瘤’一节)

●分类–三大室管膜瘤类型是：室管膜下室管膜瘤(WHO 1级)、黏液乳头状室管膜瘤(WHO 2级)和室管膜瘤(WHO 2级或3级，可能为幕上、颅后窝或脊髓室管膜瘤) (表 1)。对于颅内室管膜瘤，区分2级与3级的预后意义不明，将来可能被分子分层所取代。(参见上文'病理学’)

●临床表现–症状和体征取决于肿瘤位置。颅后窝肿瘤儿童通常因梗阻性脑积水和肿瘤对小脑的占位效应而出现头痛、恶心、呕吐、共济失调、眩晕和视乳头水肿。(参见上文'主诉症状和体征’)

●诊断和分期–颅内室管膜瘤的诊断需要组织学证实。根据影像学特征、肿瘤位置和患者年龄，术前可疑诊室管膜瘤。应通过全脊柱MRI和脑脊液(CSF)检查来分期，因为多达10%的患者在诊断时已有肿瘤播散。(参见上文'诊断’)

●手术切除–疑似室管膜瘤患者的初始治疗是最大程度安全切除肿瘤。虽然全切是手术目标，但由于脑干受累或肿瘤邻近其他重要结构，全切不一定可行。应尽量将患者转至具备儿童肿瘤神经外科专业技术的专科中心。(参见上文'手术切除’)

●术后治疗–颅内室管膜瘤可能复发并播散至神经系统。因此，大多数患者需要术后放疗和/或化疗，即使分期评估结果阴性也如此 (流程图 1)。

·对于1-21岁的2级或3级颅内室管膜瘤儿童，若初始手术接受了全切或近全切除，我们推荐术后局部放疗(Grade 1B)(参见上文'1-21岁全切’)。但除外以下情况：

-接受全切的1-3岁患儿可采用化疗来代替立即放疗，以在幼儿中避免放疗的神经系统并发症。但建议在正式的临床试验中采用这种方法。(参见上文'小于1岁的患儿’和'尚不确定的领域和正在进行的试验’)

-对于全切的幕上2级室管膜瘤儿童，观察策略可替代辅助治疗。(参见上文'尚不确定的领域和正在进行的试验’)

·对于大多数1-21岁、接受次全切除的颅内室管膜瘤(WHO 2级或3级)儿童，我们建议术后化疗，若符合条件，随后可行二次探查手术，继以辅助局部放疗，而不是术后立即放疗(Grade 2C)。(参见上文'1-21岁次全切除’)

·对于小于1岁的颅内室管膜瘤患儿，我们建议采用辅助化疗作为推迟辅助放疗的过渡措施(Grade 2C)。(参见上文'小于1岁的患儿’)

·诊断时有柔脑膜播散和/或脊髓沉积的儿童预后较差。治疗通常包括全脑全脊髓放疗或多药化疗，具体取决于患者年龄。(参见上文'播散性肿瘤患者’)

·对于3级颅内室管膜瘤成人和不完全切除的2级室管膜瘤成人患者，我们建议术后立即局部放疗，而不是不行放疗或放疗+化疗(Grade 2C)。2级室管膜瘤全切后，是否行术后放疗应个体化决定。(参见上文'>21岁的成人’)

●随访–颅内室管膜瘤患者在完成初始治疗后仍有局部和远处复发的风险。儿童在完成治疗后，我们定期进行影像学和临床监测，持续7-10年。(参见上文'监测’)

●预后–即使接受最大程度的治疗，颅内室管膜瘤的复发风险仍较高，长期生存率较低。儿童的长期随访显示，10年总生存率(OS)为50%-70%。(参见上文'预后’和'复发’)

致谢 — UpToDate的编辑人员感谢Mark Kieran, MD, PhD对本专题早期版本做出的贡献。