 日本东京大学医院于 2024年2 月 9 日宣布发现了一种新的与年龄有关的 T 细胞--“ThA 细胞”，它参与了自身免疫性疾病的病理控制。这项研究由东京大学大学院医学系研究科免疫疾病功能基因组学专业的医院医师后藤爱香、助理教授高桥秀行、特聘临床医师吉田善友（研究时）、特聘助理教授太田美仁和特聘副教授冈村隆久，以及东京大学大学院生物调节肿瘤学研究科过敏与风湿病学专业的教授藤尾敬志共同完成。这项研究是与理化学研究所生物调节肿瘤学系的 Keishi Fujio 教授领导的研究小组以及理化学研究所生物医学研究中心的 Masahiro Nakano、Kazuyoshi Ishigaki 和 Kazuhiko Yamamoto 合作进行的。研究成果发表在《科学免疫学》（Science Immunology）网络版上。 自身免疫性疾病的发生与遗传和环境因素有关，但众所周知，"衰老 "也是一个重要因素，因为大多数自身免疫性疾病在中年以后达到发病高峰。免疫细胞水平的老化也被认为在自身免疫性疾病的发病过程中起着作用。此前，该研究小组从 10 种代表性自身免疫性疾病的 416 例病例和健康人的外周血中提取了 28 种免疫功能细胞，并构建了有史以来最大的功能基因组数据库 “ImmuNexUT（东京大学免疫细胞基因表达图谱）”。这是迄今为止构建和报告的最大功能基因组数据库。 这次，在构建数据库的过程中，根据详细的流式细胞仪观察，发现了ThA（年龄相关辅助T/年龄相关辅助T）细胞，这种T细胞在年轻健康人中很少见，但在自身免疫性疾病和老年人中却有所增加，以前从未报道过。 这项历时七年的研究成果发表在一份摘要中。 ThA细胞具有独特的基因表达特征和细胞毒性分子的高表达量 ThA 细胞被鉴定为效应记忆 T 细胞，与已知的辅助性 CD4 阳性 T 细胞不重叠，中度表达细胞表面分子 CXCR3，而且这一比例随着年龄的增长而增加。 对 ThA 细胞的全面基因表达分析还发现，ThA 细胞具有独特的基因表达特征，不同于已知的八种 CD4 阳性 T 细胞类型，而且它们还表达高度细胞毒性分子。 ThA 细胞在自身免疫性疾病系统性红斑狼疮中增多 研究发现，参与诱导 B 细胞抗体生成的 IL-21 和 CXCL13 的表达明显高于健康人。事实上，ThA 细胞在体外实验中显示出很强的诱导抗体产生的能力。 ThA 细胞可能是一个独立的细胞亚群 然而，由于 Thph 细胞的标志物 PD-1 即使在 T 细胞被激活时也会表达，因此人们一直强烈希望找到能诱导 B 细胞产生抗体且不表达 CXCR5 的 CD4 阳性 T 细胞的特异性细胞表面标志物。CD4 阳性 T 细胞有许多细胞表面标志物，它们是特异性的 蛋白和转录因子（主调节基因）来调节这些细胞的功能，它们被认为是独立的亚群。迄今为止，Th1、Th2、Th17 和调节性 T 细胞都是以这种方式定义的，有助于人们了解许多疾病的发病机理。而 Tph 细胞则是一个挑战，因为虽然 PD-1 是唯一的标记，但如上所述，它并不只在 Tph 细胞上表达，而且还没有发现主调节基因。 本研究中发现的 ThA 细胞有一个与其他 CD4 阳性 T 细胞亚群不重叠的特殊标记，即适度的 CXCR3 表达。因此，在检查 ThA 和 Tph 细胞与其他 CD4 阳性 T 细胞亚群的重叠情况时，除了 Tph 细胞，ThA 细胞与任何其他 CD4 阳性亚群都不重叠，而 Tph 细胞则与许多已知的 CD4 阳性 T 细胞亚群重叠。Tph 细胞不会随着年龄的增长而增加，ThA 细胞与 Tph 细胞的重叠率仅为 10%，这表明 ThA 是一个独立的细胞亚群。 ThA细胞中表达可变的基因大多与系统性红斑狼疮的疾病活动有关 研究进一步发现，ThA 细胞强烈表达两种转录因子 ZEB2 和 TBX21，甚至发现 ZEB2 基因是 ThA 功能表达的主调节因子。此外，ThA 细胞上 T 细胞受体的多样性明显低于其他 T 细胞，这表明 ThA 细胞在体内以抗原特异性的方式增殖。 最后，研究人员对系统性红斑狼疮病例的临床信息和包括 ThA 细胞在内的九个 T 细胞亚群的 RNA 测序数据进行了综合分析。结果显示，与其他T细胞的基因变异相比，ThA细胞受系统性红斑狼疮疾病活动的影响最大。他们还发现，ThA 细胞中大多数表达可变的基因都与疾病活动有关。 他们说，这种趋势比其他细胞亚群更为明显。 自身免疫性疾病的控制和健康长寿社会的希望 这项研究发现了新的ThA细胞，它们既有促进抗体的活性，也有细胞毒性活性，而且在衰老和自身免疫性疾病中会增加；ThA细胞的遗传变异强烈反映了系统性红斑狼疮的疾病活动性，这表明ThA细胞可能是自身免疫性疾病的一个新的治疗靶点。 至于细胞损伤 T 细胞，虽然已知它们在各种自身免疫性疾病中都会增加，但也有报道称它们在 110 岁以上的高龄老人中显著增加。ThA 细胞的细胞损伤功能如何参与自身免疫性疾病的发展和老年人免疫功能的维持，还有待进一步阐明。 研究小组指出：“随着年龄增长而增加的ThA细胞在自身免疫性疾病中起着核心作用，因此进一步研究ThA细胞有可能深入了解自身免疫反应与健康长寿之间的差异，这可能会导致未来的治疗应用。” |
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