【文献速递】隐球菌病诊断和管理全球指南2024（1）

余元子 2024-04-10 发布于湖北

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Published online February 9, 2024 https:///10.1016/S1473-3099(23)00731-4

隐球菌病是一种主要的世界性播散性侵袭性真菌感染。隐球菌病，特别是其最致命的隐球菌性脑膜炎，具有相当大的死亡率和发病率。隐球菌病临床综合征的广泛、风险和受影响的不同患者类型以及临床医生实践的资源环境差异很大，带来了一系列复杂的挑战。来自世界不同地区的专家投稿者整理了数据，审查了证据，并为全球的健康从业者提供了有见地的指南建议。本指南为隐球菌病患者的临床方法、筛查、诊断、管理和随访护理提供了更新的实践指导和可实施的建议，并作为当前隐球菌病证据的综合。本综述旨在促进隐球菌病的最佳临床决策，并通过纳入历史和当代临床试验的数据来解决无数的临床并发症。该指南以一套核心管理原则为基础，同时承认许多临床医生和患者面临的抗真菌获取和资源限制的实际挑战。国际上有超过70个学会认可了这一全球隐球菌病指南的内容、结构、证据、推荐和实用性。

尽管主要在资源不足的低收入环境中进行的多项干预性试验获得了知识并改善了临床结局，但隐球菌性脑膜脑炎的死亡率很高：10周时的死亡率从24%到47%不等。

要点：

·准确描述隐球菌病临床综合征非常重要，因为其可指导抗真菌治疗选择和持续时间；隐球菌病综合征分为中枢神经系统（CNS）、播散性疾病、孤立性肺病或直接皮肤接种（图1）

·在高收入环境中，两性霉素 B 脂质体每日 3-4 mg/kg 和氟胞嘧啶 25 mg/kg 每日4次是隐球菌性脑膜炎、播散性隐球菌病和重度孤立性肺隐球菌病的最佳诱导治疗选择

·在低收入环境中，HIV相关隐球菌性脑膜炎患者最好接受两性霉素 B 脂质体 10 mg/kg 单次给药治疗，14天氟胞嘧啶 25 mg/kg 每日4次和氟康唑 1200 mg 每日1次作为诱导治疗；该诱导治疗尚未在非 HIV 相关隐球菌性脑膜炎或其他非 CNS 隐球菌病综合征中进行试验

·通过提供最有效的抗真菌治疗，同时预防、监测和管理潜在毒性，优化结局；不要过早或不必要地停止或换用劣质方案

·预期并监测临床复发，并彻底研究因果关系；审查抗真菌治疗的依从性并考虑药物相互作用；在治疗随访期间，对于持续性血液抗原血症（血液隐球菌抗原）、持续性阳性 CSF 隐球菌抗原、CSF中可见隐球菌（无培养阳性）或异常 CSF 显微镜检查或生化，不递增抗真菌治疗--因为它们不一定是微生物学失败的指标

·采用并采纳这些 ECMM 全球指南以适应当地实践，同时不断提倡更好的抗真菌药物获取、审查新的试验数据和审查当地数据以改善患者结局

图1：隐球菌病综合征的推荐一线抗真菌治疗

以粗体红色字母表示的建议分级和证据等级。通过阴影推荐分级：蓝色（强烈推荐；A）和黄色（中度推荐；B）。SOT = 实体器官移植。C gattii= 格特隐球菌。*孤立的新型隐球菌或格特隐球菌肺隐球菌病，轻度定义为无症状或有轻度症状的患者或有孤立的小结节 (< 2 cm)；而重度定义为多发病灶、大病灶 (≥2 cm)、肺叶实变、空洞形成、多肺叶受累或低氧血症。†如果在仔细评估后认为呼吸道样本中存在隐球菌属是气道定植，并且没有选择治疗，建议定期随访，特别是在未来免疫抑制的情况下。‡在 SOT 和非 HIV 非 SOT 患者人群的隐球菌性脑膜炎和 CNS 隐球菌病、播散性隐球菌病和重度肺隐球菌病中为首选药物。‡未与§进行直接比较。§仅在隐球菌性脑膜炎患者中进行了试验，尚无用于 SOT 或非 HIV 非 SOT 患者或其他隐球菌病综合征。¶在免疫功能正常的轻度孤立性肺隐球菌病患者中可以考虑缩短治疗持续时间（例如3个月）。

高风险人群、临床表现和结局

隐球菌主要通过吸入获得，但主要在潜伏期后再激活时发生，隐球菌病具有多变的表现，隐球菌性脑膜炎是最常见的严重表现。肺隐球菌病诊断不足，常为亚临床型。播散性隐球菌病可累及身体的任何器官，因此需要进行全面的临床评估，即使在无症状的个体中也是如此。尽管典型的高危患者人群包括 HIV 感染者和实体器官移植 (SOT) 接受者、患有其他免疫抑制疾病或接受免疫抑制剂的个体，但推测具有免疫活性的人群也会受到隐球菌病的影响。在隐球菌病中存活的患者报告了显著的发病率，为10-70%，具体取决于疾病综合征和严重程度、宿主的潜在易感条件以及患者接受治疗的医疗保健系统。

引起隐球菌病的酵母菌和诊断方法

新型隐球菌菌种复合体是 HIV 感染者隐球菌病的主要病原体，格特隐球菌菌种复合体更常导致免疫功能正常人群患病。尽管两者均可引起相似的广泛隐球菌病综合征，但新型隐球菌好发于 CNS 疾病，格特隐球菌更常与肺部疾病和大隐球菌肉芽肿相关。

用于确定隐球菌病诊断、范围、严重程度和预后的诊断方法不断发展。离心和血液培养后，对脑脊液 (CSF) 沉淀进行显微镜检查和培养，同时进行 CSF 和血液（即血清、血浆或全血）隐球菌抗原检测（最常用的是侧流试验）和放射学检查，是隐球菌病诊断的核心。

对引起隐球菌病的酵母菌的建议和诊断方法

(AIIt) 所有疑似或确诊的隐球菌病（包括隐球菌抗原血症）患者均需要临床评估CNS、肺部和其他身体部位受累情况。播散性疾病的检查应包括：

·腰椎穿刺，测量 CSF 开放压力、葡萄糖、蛋白质、细胞计数、显微镜检查、CSF隐球菌抗原的培养和定量

·血液隐球菌抗原定量以及血液、痰液（或其他呼吸道标本）或其他受影响部位的培养

·脑成像（首选MRI）和胸部成像（首选CT）

图2：HIV感染者隐球菌性脑膜炎和隐球菌性脑膜脑炎的管理算法

ART = 抗逆转录病毒治疗。CSF = 脑脊液。

隐球菌性脑膜炎管理的10个原则：

隐球菌性脑膜炎管理的关键原则最好在上下文中阅读（见正文的相关章节）。尽管大多数证据和建议来自 HIV 感染者的隐球菌性脑膜炎，但其中许多原则可转化为非 HIV 环境。

1)选择性筛查、风险分层和研究隐球菌病该原则专门针对 HIV 和隐球菌性脑膜炎患者。

未接受抗逆转录病毒治疗（ART）或停用抗逆转录病毒治疗后，每mm³CD4细胞少于200个的艾滋病毒感染者的成年人必须有：

·（AI）血液隐球菌抗原测定隐球菌病的筛查如果呈阳性，应测量抗原滴度

·（AIIt）所有隐球菌抗原血症患者应仔细评估和调查隐球菌病并视情况处理

·（AIIu）在无症状的艾滋病毒感染者中隐球菌抗原血症但无临床症状的隐球菌病（经过彻底的调查至少包括腰椎穿刺），氟康唑1200 mg每日2周（当可以开始ART时），然后氟康唑每日800 mg，持续8周，每日200 mg之后建议使用6个月（指南可能会根据预期结果进行更新）

·（BI）在隐球菌抗原筛查不可用的临床环境中（尽管世界卫生组织强烈建议），在高流行地区建议CD4计数低于每毫米³200个艾滋病毒感染者，使用氟康唑每天100毫克普及初级预防

在未感染艾滋病毒的患者中：

·（DIIu）常规的隐球菌抗原筛查、初级预防和先发制人的治疗不作为推荐。

2)提供可能的最佳杀真菌诱导方案

·(AIIt) 两性霉素 B 脂质体每日 3-4 mg/kg 加氟胞嘧啶 25 mg/kg 每日4次，持续2周（在高收入环境中首选，在 SOT 和非 HIV 非 SOT 环境中强烈推荐）；或 (AI) 两性霉素 B 脂质体 10 mg/kg 单次给药加氟胞嘧啶 25 mg/kg 每日4次和氟康唑14天每日1200 mg（注：仅在低收入环境中的 HIV 感染者中进行试验）。

·(CIIu) 考虑在诱导治疗的第一周或第二周结束时进行腰椎穿刺，以在 ART 开始前检查 CSF 无菌性。

·(CIIu) 如果2周时 CSF 培养持续阳性，考虑延长诱导治疗。

·(BIII) 在非 HIV 患者发生的格特隐球菌 CNS 感染或 CNS 隐球菌肉芽肿中，考虑将诱导治疗延长至4-6周。

3)监测并尽量减少药物毒性作用

·(AIIu) 鼓励前1-2周的院内护理来管理隐球菌性脑膜炎管理中观察到的主要早期并发症。

·(AIIu) 两性霉素 B 和两性霉素 B 脂质体的使用应伴随预先水化和积极的钾镁替代治疗。

·(AIIu) 建议频繁（至少隔日一次）进行全血细胞计数、肾功能检查和电解质测量，以评估治疗相关肾毒性以及骨髓、液体和电解质变化。建议在基线和至少每周进行肝功能检查。

4)管理颅内压升高

·(AIIu) 隐球菌性脑膜炎患者每次腰穿均应测量开放压力。

·（AIIu）急性症状性颅内压升高 (CSF≥20 cm) 应通过每日治疗性腰椎穿刺（即，清除足够的CSF，通常约20-30 mL）进行管理，以将压力降低至开放压力的50%或 CSF 的正常压力≤20 cm（记录为闭合压力）。

·（BIIu）初次腰椎穿刺后48–72小时或7天进行预定的治疗性腰椎穿刺。

·（Allt）尽管进行了治疗仍有症状性颅内压持续升高，应进行腰椎穿刺通过经由临时腰椎引流，分流或脑室分流术进行外科减压，具体取决于当地专业知识和资源。

5）寻找潜在的免疫抑制状态

探索免疫抑制状态——特别是，但是不仅限于HIV感染——在隐球菌病管理中很重要

·（AIII）在没有已知易感性的患者中隐球菌病，排除潜在的免疫缺陷（包括进行HIV血清学和CD4 T细胞计数）推荐用于所有患有隐球菌病。

·（BIII）没有已知风险因素的个人播散性隐球菌病，尤其是患有其他非典型真菌、分枝杆菌或细菌感染病史，应考虑评估未确诊免疫缺陷，最好咨询临床免疫学家。

6）提供并确保遵守巩固和维持疗法

·巩固（8周）：（AI）氟康唑400–800 mg 每日的800毫克是低收入环境中的首选。

·维持（12个月或直到免疫恢复）：（AIIt）氟康唑200 mg每日。

·（AIIu）检查药物相互作用，如有必要调整剂量。

·（AIII）当唑类药物联合用药时，密切监测他克莫司，环孢素和西罗莫司的药物水平和并减少剂量。

7)HIV 患者最佳启动ART 该原则针对 HIV 合并隐球菌性脑膜炎患者。

·(DI) 不建议立即或极早期开始ART。

·如果无法充分获得抗真菌诱导治疗，(AI) 延迟 ART 4-6 周。

·如果有足够的机会获得抗真菌诱导治疗，(BIIu) 考虑进一步个体化，同时考虑隐球菌性脑膜炎和颅内压的症状和体征消退（包括开放压力正常化）、达到CSF 隐球菌性无菌性，成功识别和管理并发合并感染和其他AIDS 定义性疾病、患者是否准备 ART 以及隐球菌性脑膜炎和隐球菌相关免疫重建炎症综合征 (C-IRIS) 管理的当地经验（通常范围为4-6周）。

8)监测临床复发并研究因果关系

·(AIIt) 彻底研究以下情况下的因果关系（即 CNS 和非 CNS 以及感染性和非感染性）明显的临床复发。检查应包括脑部 CT 或MRI、腰椎穿刺（开放压力）和 CSF 分析（包括显微镜检查和培养）。

·(AIIu) 审查抗真菌治疗、ART、免疫抑制剂和其他药物的依从性，并考虑药物相互作用。如适用，进行治疗药物监测。优化控制基础疾病。

·(Dllu) 不鼓励使用随访血液或 CSF 隐球菌抗原（包括滴度监测）进行临床决策。

·(Dllu) 对于持续性血液抗原血症、持续性 CSF 隐球菌抗原阳性、CSF中可见隐球菌（无培养阳性）或 CSF 显微镜检查或生化异常，请勿升级抗真菌治疗。这些不一定是微生物学失败的指标。

9)评价药物依从性、药物相互作用和耐药性 这一原则针对培养阳性（微生物学）持续存在或复发的人群。

·(BIII) 应对所有初始和复发分离株（如果储存且可用）同时进行抗真菌药物敏感性试验。氟康唑最小抑菌浓度增加 > 2个稀释度与潜在耐药性有关。

·(BIII) 考虑以抗真菌药物敏感性试验为指导，采用更优化的方案重新开始诱导治疗。

10)在将临床复发归因于免疫重建炎症综合征（C-IRIS ）之前，仔细排除替代诊断

·(Allt) 对于疑似反常 C-IRIS 的患者，在将症状和体征归因于 C-IRIS 之前，仔细排除复发性隐球菌疾病或新的感染性或非感染性疾病。进行脑部 MRI 和腰椎穿刺，以测量开放压力，并获得 CSF 进行微生物学、细胞和生化分析。

·(AIIu)C-IRIS 的治疗应包括治疗性腰椎穿刺和对症治疗，如镇痛、止吐药和抗癫痫药（如适用）。

·(AIII) 继续抗真菌治疗。