【原】Nat Commun丨暨南大学张力团队揭示应激诱导的脂质运载蛋白-2调控小鼠焦虑

脑声常谈 2024-04-11 发布于上海

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2024年4月8日，暨南大学张力团队在Nature communications发表“Stress increases hepatic release of lipocalin 2 which contributes to anxiety-like behavior in mice”，揭示了应激增加了肝脏中脂质运载蛋白-2的释放参与调控小鼠的焦虑样行为。

慢性应激通过神经回路和循环因素诱发焦虑障碍，虽然已有许多研究阐明了参与应激应对行为的神经回路，但外周细胞因子在应激条件下行为调节中的起源和调节机制尚不清晰。作者发现了一种血清细胞因子脂质运载蛋白-2（LCN2），它在患有焦虑障碍的患者中表达上调。作者利用慢性束缚应激小鼠模型（CRS），发现循环中的LCN2通过调节内侧前额叶皮层（mPFC）的神经活动与应激诱导的焦虑样行为相关。这些结果表明，应激通过神经途径增加肝脏LCN2，导致皮质功能破坏和行为受损。

图1 循环LCN2诱发人类和啮齿动物的焦虑症

作者首先招募了有明显焦虑症状的重度抑郁症患者进行采血。在服用抗抑郁药物之前，血清检测显示患者的LCN2水平比年龄和性别匹配的健康对照组高2倍以上。在3个月的治疗后，所有患者的LCN2水平均显著下降。这些数据表明LCN2在焦虑障碍发病机制中的潜在作用。随后使用小鼠CRS抑郁造模来模拟人类焦虑，高架十字迷宫行为学结果表明小鼠运动行为不变。与人类患者相似，CRS模型小鼠的血清LCN2水平高于其未出生的同窝小鼠。此外，在脑脊液中也发现了较高的LCN2蛋白浓度，表明中枢和循环LCN2水平之间存在相关性。当小鼠接受氟西汀治疗时，外周血和中枢血LCN2均被抑制，与焦虑样行为的缓解相关。因此，外周LCN2可能参与压力下的焦虑样行为发生。这些结果共同表明循环LCN2在应激条件下诱发焦虑障碍中的作用。

图二 LCN2在mPFC中起作用诱导焦虑样行为

外周LCN2在介导焦虑障碍中发挥关键作用，作者进一步探究了CRS对LCN2敏感的特定脑区。首先通过静脉注射与Alexa Fluor 488结合的重组LCN2蛋白，证明了循环LCN2通过血脑屏障的通透性，从而在表达LCN2受体SLC22A17的mPFC产生荧光信号。为了更好地模拟LCN2的效应，将表达LCN2的病毒注射到与焦虑密切相关的脑区：海马、杏仁核和mPFC。然而，在mPFC中，LCN2的局部过表达有效地诱导了未应激小鼠的焦虑样行为，但没有改变一般的运动行为，表明LCN2在mPFC中的致焦虑作用。持续输注14天的Ab-LCN2显著降低了mPFC中的局部蛋白水平，并有效地防止了小鼠焦虑样行为的发生。总之，LCN2主要作用于mPFC中，直接产生焦虑作用。

图3 DMX-迷走神经-肝通路介导焦虑样行为

接下来，测试了LCN2分子在迷走神经传出调节焦虑样行为中的特异性。在迷走神经背运动核（DMX）激活的小鼠中，长期输注Ab-LCN2。虽然抗体治疗没有改变DMX的神经元活性，但它减弱了血液中LCN2的激增并阻止了化学遗传学激活后的焦虑样行为。DMX激活通过刺激肝脏LCN2诱导焦虑行为。当hM4Di注射到DMX中时，给予CNO很大程度上抑制了CRS时的局部神经元活动并降低了血清LCN2水平。腹腔注射LCN2并不影响DMX的活性，但逆转了化学遗传学操纵的作用，重现了焦虑样行为。