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在生物的进化历程中，性别是最为基本、最为重要的生物特征之一。性别差异广泛存在于人类的发育、生理和疾病发生发展进程中。在非生殖系统的癌症中，男性和女性的发病率比例约为 2:1，在膀胱癌、食道癌和喉癌等一些癌症中该比例接近甚至高于4:1，且绝大多数癌症在男性中往往具有更差的预后。与癌症相反，自身免疫性疾病则高发于成年女性，其患者中女性比例高达80%【1】。性别差异与多种遗传和环境因素之间具有重要关联，其中，雄激素水平的差异一直被认为是导致性别差异的重要因素之一【2】。然而，“雄激素如何调控性别差异？”仍不清晰，而且疾病诊疗的过程中雄激素水平与性别差异等因素未被足够重视。因此，亟需解析雄激素调控性别差异的分子和细胞基础，探索雄激素对性别差异性疾病的发生发展调控机制。这将对开发新型针对雄激素和性别差异性疾病的诊疗策略具有重要意义。2024年4月10日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（分子细胞卓越中心）高栋研究员、北京大学生物医学前沿创新中心/北大-清华生命科学联合中心白凡教授、分子细胞卓越中心陈洛南研究员、深圳湾实验室于晨研究员合作，在Nature杂志上发表了题为Sex differences orchestrated by androgens at single-cell resolution的研究论文。该研究工作系统性地解析了雄激素调控性别差异的分子细胞基础。 为了深入解析雄激素在性别差异中所扮演的角色，研究人员对雄性小鼠分别进行了摘除睾丸的去势手术处理和对照组模拟手术处理，对雌性小鼠分别进行了外源添加雄激素处理和对照组（溶媒）处理。研究人员首先对这四种小鼠的每个器官重量进行了比较，发现泪腺、唾液腺和肾脏的重量在雄鼠中更大且受到雄激素正向调控，而免疫器官胸腺的重量在雌鼠中更大且受到雄激素负向调控。这些数据提示了雄激素在器官大小的稳态维持中扮演着重要角色。为了进一步解析雄激素调控性别差异的分子和细胞基础，研究人员对以上四种小鼠的17个器官分别进行了单细胞转录组测序，绘制了首张用于系统性研究雄激素功能和性别差异的小鼠多器官单细胞图谱（https://）。 鉴定雄激素在每种细胞类型中的分子靶点对于理解雄激素塑造性别差异的功能具有重要意义。研究人员对17种器官中的所有细胞类型进行了基因表达分析，发现虽然存在细胞异质性，但是从整体上来看，无论是在雌鼠中添加雄激素还是在雄鼠中去除雄激素均能够显著减弱基因表达上存在的性别差异。研究人员在每种细胞类型中定义了其表达水平受雄激素调控且具有性别差异的基因（androgen-associated sex-biased DEG，AASB-DEG），比如在脂肪组织的脂肪细胞中，Fasn高表达于雌鼠中，对雌鼠添加雄激素则显著降低该基因表达，对雄鼠去除雄激素则显著促进该基因表达。研究人员在AASB-DEG中鉴定到了Egfr、Fos 和 Fosb等增殖分化调控因子，以及Ccl3、Il33和 Ccl4等免疫调控因子。值得注意的是，靶向雄激素信号通路的多种抑制剂已经广泛应用于前列腺癌临床治疗，因此这些AASB-DEG具有直接作为治疗性别差异性疾病关键靶点的潜能。细胞组成对于机体的稳态维持和疾病发生发展至关重要。研究人员对17种器官中细胞组成进行了解析，基于此探究了雄激素调控性别差异的细胞基础。与分子水平的表型相一致，从整体上来看，无论是在雌鼠中添加雄激素还是在雄鼠中去除雄激素均能够显著减弱细胞比例上存在的性别差异。考虑到雄激素对于免疫器官大小和免疫分子表达具有调控作用，研究人员特异性分析了所有器官的免疫细胞组成，并且定义了其比例受雄激素调控且具有性别差异的免疫细胞类型（androgen-associated sex-biased immune cell type，AASB-immune cell type）。有趣的是，绝大多数雄激素所正向调控的AASB-immune cell type是髓系免疫细胞，包括嗜中性粒细胞和巨噬细胞，而受雄激素负向调控的AASB-immune cell type均是淋巴系免疫细胞，提示了雄激素在调控不同免疫应答中具有不同功能。在AASB-immune cell type中，研究人员注意到ILC2的比例在雌性小鼠中较高、添加雄激素后则降低、去除雄激素后则升高，且该表型在多个器官之间具有保守性。此外， ILC2在主要免疫细胞类型中具有最高的雄激素受体（androgen receptor，AR）表达水平，这也为雄激素直接作用于ILC2提供了分子基础。研究人员基于构建的单细胞图谱对UK Biobank数据集中的性别差异性疾病与细胞类型进行了关联分析，鉴定了这些疾病的潜在细胞靶标。性别差异性疾病的潜在致病基因表现出了MHC分子的显著富集，提示了MHC分子在性别差异性疾病中的重要角色。研究人员发现雄激素能够在多种器官和细胞中调控MHC分子的表达水平，比如雄激素可以在脾脏的巨噬细胞中显著上调H2-Ab1的表达水平。值得一提的是，近期的两项研究表明雄激素通路抑制剂可以显著改善结肠癌对于抗PD-L1和黑色素瘤对于靶向BRAF/MEK的治疗响应【3, 4】。这些发现进一步为通过靶向雄激素信号通路治疗性别差异性疾病提供了理论支撑。综上，本研究系统性证明了雄激素在性别差异中扮演着重要角色，并深入解析了雄激素调控性别差异的分子和细胞基础，鉴定了雄激素对于免疫分子和免疫细胞的重要调控作用，为理解性别差异性疾病的发生发展机制和靶向雄激素信号通路的潜在临床应用提供了重要理论基础。分子细胞卓越中心副研究员李飞、北京大学博士后邢旭东、分子细胞卓越中心博士后靳琪琪、北京大学博士后王湘铭、分子细胞卓越中心博士研究生戴鹏飞和韩铭为该论文共同第一作者。分子细胞卓越中心高栋研究员、北京大学白凡教授、分子细胞卓越中心陈洛南研究员、深圳湾实验室于晨研究员为该论文共同通讯作者。张永莲（中国科学院院士，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）人们注意到男女因性别不同，除了具有各自特有器官的疾病外，在一些雌雄共有的组织器官里其疾病的风险也男女不一？那么治疗的手段是否也需某些修正？这肯定与性激素有关。但过去往往聚焦于性激素在特定器官及其生理病理过程中的作用机制研究，缺乏关注它对整个机体的动态调控的了解。本期”Nature”刊登的一篇研究论文就是我国科学家针对这个问题的研究结果。中科院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员、陈洛南研究员、北大大学白凡研究员与深圳湾实验室于晨研究员合作，通过剥夺雄性小鼠雄激素和为雌性小鼠补充雄激素的方式，构建了包含超过230万细胞的单细胞转录组图谱，描绘了性别差异和雄激素对小鼠17个雌雄都有的不同组织器官的分子和细胞层面的影响。该研究除了观察到对雄激素的反应雌雄有别外，还存在组织的差异，雄激素对不同组织中的某些细胞的影响也是不同的。此外，研究团队在17种组织的每种细胞类型中严格定义了受雄激素调控的、具有性别差异表达的基因（AASB-DEGs），并通过计算高阶偏相关系数解析了雄激素对基因表达的主要与次要影响，从而提供了一项可靠的、宝贵的数据资源。在雄激素与免疫系统的关系中发现免疫细胞群中的Ⅱ型固有淋巴细胞（ILC2s）对雄激素表现出极高的敏感性，受到其显著调节。最后，该研究从英国生物样本库（UK Biobank）中提取了与17个组织相关且发病率具有显著性别差异的119种疾病表型，通过整合单细胞转录组图谱和疾病GWAS数据，揭示了抗原呈递通路中的细胞靶标和分子标靶在性别偏倚疾病发生发展中的潜在作用。这项研究为深入理解雄激素在性别差异中的调控作用及临床推进精准医学提供了重要的分子和细胞基础，同时为性别偏倚疾病的精准治疗提供新的思路。信息量极大，可称为雄激素作用研究的信息库。值得科研和临床领域工作者阅读及今后工作中查询和借鉴。雄激素在性别偏倚疾病中的具体作用机制仍有待进一步揭示，在该项研究的基础上，有望更精确地找到雄激素介导的疾病靶点，提供更加有效的疾病诊疗新策略。此外，当前研究主要基于小鼠模型，如何将这一研究成果转化为临床应用，将是又一重要的研究方向。这也要求在更大规模的人群中进行验证，并综合考虑人种、年龄、环境等多种潜在影响因素。张旭（中国科学院院士，中国人民解放军总医院泌尿外科医学部）性别差异广泛存在于疾病的发生、发展和治疗响应中，而雄激素一直被认为在其中可能扮演着重要角色。值得注意的是，雄激素信号通路的抑制剂经过大半个世纪的发展早已在前列腺癌等疾病的临床治疗中取得了成功。近年来，雄激素信号通路抑制剂在其他疾病中也被证明具有广阔的应用空间，比如有研究报道女性黑色素瘤患者对于BRAF靶向疗法具有更好的响应且与雄激素相关，因此雄激素信号通路抑制剂能够显著改善BRAF靶向疗法在黑色素瘤中的治疗效果。目前，基础研究和临床研究都在关心的一个重要科学问题是：能否通过干预雄激素信号通路活性治疗性别差异性疾病？因此，系统性解析雄激素调控性别差异的分子和细胞机理具有重要意义。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员、北京大学生物医学前沿创新中心研究员白凡研究员、分子细胞科学卓越创新中心陈洛南研究员、深圳湾实验室于晨研究员团队的最新研究论文“Sex differences orchestrated by androgens at single-cell resolution”发表于Nature杂志上，该研究工作详细解析了雄激素调控性别差异的分子和细胞基础。雄激素是机体最为重要的性激素之一，其在生殖系统的正常发育和功能维护中扮演着不可或缺的角色。雄激素的主要功能是通过雄激素受体（androgen receptor, AR）而实现的，雄激素结合AR后能够改变AR的构象进而促进AR进入细胞核中，发挥转录因子的调控作用。雄激素信号通路在多种疾病发生发展中扮演着重要角色，其中，雄激素信号通路在前列腺癌中的研究最多也相对更为透彻。早在20世纪40年代，Charles Huggins等人就发现通过去势手术剥夺雄激素能够在前列腺癌病人的治疗中取得显著疗效， Charles Huggins本人也因为这个发现于1966年获得了诺贝尔医学和生理学奖。从本质上讲，雄激素剥夺疗法（ADT）也是最早的肿瘤分子靶向治疗之一。此后，雌激素二乙基己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES）、促黄体激素释放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）合成激动剂、比卡鲁胺（bicalutamide）和尼鲁米特（nilutamide）等多种雄激素通路抑制剂被开发出来。进入21世纪，对于雄激素-AR作用机制的深刻理解进一步促使了新型药物的研发，其中，雄激素合成关键酶CYP17的抑制剂阿比特龙（abiraterone）和AR配体结构域的抑制剂恩杂鲁胺（enzalutamide）更是已经在临床上取得了成功。因此，雄激素信号通路抑制剂具有作用机制多样和临床应用安全等诸多优点。该研究对17个不同组织器官进行了单细胞转录组测序分析，从单细胞的角度、跨器官的维度上系统性地解析了雄激素的功能及其在性别差异调控中的作用。在分子水平上，该研究对17个器官中的每种细胞类型都进行了分析，鉴定出了受雄激素调控的、具有性别差异表达的重要分子，比如Egfr、Il33等。这些分子既有潜能作为性别差异性疾病的标志物，又有潜能作为其治疗靶点。在细胞水平上，该研究分析了每种细胞丰度变化与性别以及雄激素处理的关系，发现了雄激素对于免疫系统的调控作用，比如雄激素在多个器官中都能够抑制ILC2的细胞比例，这些发现为深刻理解免疫疗法的性别差异性响应提供了理论基础。此外，该研究还进行了性别差异性疾病的关联分析，鉴定出了抗原递呈通路可能与性别差异性疾病的发生发展具有相关性，有趣的是在多种器官和细胞类型中，MHC分子的表达水平均受到雄激素所调控。综上所述，该研究从基因表达、细胞组成、疾病关联等多个角度系统性解析了雄激素对于性别差异的调控作用，为靶向雄激素信号通路治疗性别差异性疾病提供了极具参考价值的宝贵资源。李劲松（中国科学院院士，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）性别差异是人类和其他哺乳动物的显著特征之一，其广泛表现在发育、衰老、疾病以及行为等各个方面。性别差异由性染色体、激素水平、基因表达和环境暴露等多种因素共同决定，其中，性激素水平，尤其是雄激素水平，在塑造生物体性别差异过程中被认为起到了关键作用。但是，迄今为止，雄激素在塑造性别差异中的具体分子机制仍然知之甚少。最近，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋团队联合北京大学白凡、分子细胞科学卓越创新中心陈洛南和深圳湾实验室于晨团队，在Nature杂志上发表题为Sex differences orchestrated by androgens at single-cell resolution的研究论文，从单细胞层面系统性地解析了雄激素在调控性别差异中的具体功能。在这项研究中，研究人员对接受不同雄激素处理的雄性小鼠和雌性小鼠分别进行了单细胞转录组测序，绘制了一个横跨17个组织的单细胞转录组图谱。该研究系统性地探究了在生理条件下雄激素对各组织的细胞组成与基因表达的影响，证明了细胞组成与基因表达上的性别差异与雄激素水平密切相关。首先，在细胞组成上，鉴定出了正常雌雄小鼠之间存在的性别差异，对雄性小鼠进行雄激素剥夺或者对雌性小鼠进行雄激素补充处理可以一定程度上逆转细胞组成上的性别差异。其次，在基因表达上，研究人员在各组织中鉴定了多个具有性别差异性表达的基因，通过扰动雌性小鼠和雄性小鼠体内雄激素水平可以调控这些基因的性别差异性表达。此外，研究人员利用大型生物医学数据库，分析了发病率具有性别差异的疾病与雄激素的相关性，识别了多个受雄激素调控的分子和细胞类型，其可能作为性别差异性疾病的潜在治疗靶点。该项研究不仅解析了雄激素调控性别差异的分子和细胞基础，为我们了解生理和病理上的“男女有别”打开了新视角，同时为深入探究雄激素的生理功能和研究激素与疾病调控机制等提供了重要的数据资源和理论基础。此外，该研究为我们进一步探讨性激素的生理和病理功能提供了重要的研究思路：为什么女性往往比男性发育的早，而男性的抗衰老能力比女性差？为什么女性在阿尔兹海默综合征等神经退行性疾病中具有更高的发病率，而男性具有更高的非生殖系统癌症发病率？雄激素在这些过程中到底扮演了怎样的角色？这些科学问题具有重要的理论和实践价值，值得我们深入探究。尤其在我国人口老龄化加剧的背景下，解析雄激素在人类发育、衰老和疾病进展中的具体调控机制，探索靶向雄激素治疗性别差异性疾病的应用前景，并基于此开发个性化的疾病治疗方案，对于缓解我国医疗压力与提升公民生活质量具有重要的现实意义。 性别差异不仅贯穿于人和其他哺乳动物的发育、疾病和衰老过程，而且也是导致药物响应和有效性个体差异的重要因素。在当今精准医疗倍受青睐的时代，鉴别疾病的性别差异并解析其分子机制将为疾病个性化治疗方案的制定提供重要的理论基础。近年来，越来越多的研究集中于多物种、跨器官和个体不同发育阶段中基因表达的性别差异以及导致这种差异的潜在分子机制。性别差异通常由内源性遗传因素和外源性环境因素的综合作用而形成，在内源性因素中，雄激素及其受体在性别差异中扮演着至关重要的角色。因此，运用单细胞组学等先进技术手段绘制受雄激素调控并有显著性别差异的分子和细胞图谱将为性别差异性疾病的治疗提供重要理论基础。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋团队、北京大学白凡团队、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈洛南团队和深圳湾实验室肿瘤研究所于晨团队合作在Nature杂志上发表的最新研究论文将视角聚焦在雄激素对性别差异的调控上。他们对雄性小鼠分别进行了睾丸摘除（去势）和对照组模拟手术处理，对雌性小鼠分别进行了外源添加雄激素和对照组载体处理，并对这4种小鼠的17个器官进行单细胞测序，系统性地揭示了雄激素在分子和细胞水平上对性别差异的影响和调控。免疫治疗在临床上已取得了巨大成功，极大地提升了肿瘤患者的生存率和生活质量，其中免疫检查点抑制剂 (Immune checkpoint inhibitor, ICI) 治疗在过去的十年间里引领了肿瘤治疗领域的革命。越来越多的研究表明肿瘤ICI治疗效果具有显著的性别差异。与男性患者相比，非小细胞肺癌女性患者在经过ICI治疗后总体生存率更高，而接受ICI治疗的结直肠癌和皮肤黑色素瘤男性患者的生存期则显著更长。雄激素作为导致性别差异的重要因素，解析其对免疫细胞组成和基因表达的调控可能为开发规避免疫治疗疗效性别差异的新手段和新方法提供新靶点和新思路。高栋等团队的研究发现，具有性别差异的髓系免疫细胞比例受到雄激素正向调控，而具有性别差异的淋巴系免疫细胞比例则受到雄激素负向调控，其中最为显著的II型固有淋巴细胞（ILC2s），其高表达雄激素受体并受到雄激素的严格负调控。ILC2s是肿瘤治疗的潜在新靶点，其在多种癌症中广泛存在并发挥重要的免疫调节作用，在急性早幼粒细胞白血病和前列腺癌中，ILC2s分泌IL-13激活髓系来源的抑制细胞进而诱导免疫抑制性微环境的形成而促进肿瘤免疫逃逸；在乳腺癌和肝癌中，ILC2s通过分泌II型细胞因子抑制肿瘤治疗效果；ILC2s也可以分泌IL-13促进肝和肺组织的纤维化促进肿瘤的发生。因此，通过雄激素干预来调控ILC2s从而提高免疫治疗效果可能适用于多种疾病的有效治疗。他们的研究还发现，在肿瘤免疫治疗中对抗原递呈和免疫信号传递起关键作用的MHC分子在多种性别差异性疾病中富集，并且多个MHC分子可以被雄激素严格调控，比如骨髓未成熟B细胞表达的H2-Eb1基因 (在人类中为HLA-DRB1基因) 和脾脏巨噬细胞表达的H2-Ab1基因 (在人类中为H2-AB1基因)。所以，揭示雄激素严格调控MHC分子的表达，不仅有利于诠释疾病性别差异的分子基础，而且为提高肿瘤免疫治疗效果和及有效治疗性别差异性疾病提供新靶点。此外，雄激素受体以及雄激素合成的抑制剂已经广泛应用于前列腺癌治疗，高栋等团队的研究发现也为临床靶向雄激素通路治疗其他癌症和性别差异性疾病提供了分子依据。总之，这项创新性工作首次在小鼠各器官中系统性绘制了雄激素调控性别差异的功能图谱，为雄激素在疾病中的功能研究提供了全新的视角。这些数据和资源将帮助研究人员解锁更多关于性别的奥秘，有助于研究人员深入了解性别差异性疾病的发病机制并开发相关的治疗策略，为性别差异性疾病的治疗以及通过激素干预提高肿瘤免疫治疗的响应率提供了新思路。https://www./articles/s41586-024-07291-61 Mauvais-Jarvis, F. et al. Sex and gender: modifiers of health, disease, and medicine. Lancet 396, 565-582, doi:10.1016/S0140-6736(20)31561-0 (2020).2 Khramtsova, E. A., Davis, L. K. & Stranger, B. E. The role of sex in the genomics of human complex traits. Nat Rev Genet 20, 173-190, doi:10.1038/s41576-018-0083-1 (2019).3 Vellano, C. P. et al. Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy. Nature 606, 797-803, doi:10.1038/s41586-022-04833-8 (2022).4 Yang, C. et al. Androgen receptor-mediated CD8(+) T cell stemness programs drive sex differences in antitumor immunity. Immunity 55, 1-16, doi:10.1016/j.immuni.2022.05.012 (2022).
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