尽快建立健全中国式子宫颈癌全程管理体系

述评

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2024,40(1)：13-17

DOI：10.19538/j.fk2024010104

【引用本文】陈春林，黎志强.尽快建立健全中国式子宫颈癌全程管理体系［J］.中国实用妇科与产科杂志2024,40(1)：13-17.

基金项目： 十二五国家科技支撑计划（2014BAI05B03）；国家自然科学基金（81272585）；广州市科技计划项目（158100075）；广东省教育厅高水平大学建设经费南方医科大学临床研究启动项目（LC2016ZD019）

作者单位：南方医科大学南方医院妇产科，广东 广州 510515

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     子宫颈癌是妇科最常见三大恶性肿瘤之一，其致病因素明确，是可防可控的恶性肿瘤。2020年11月世界卫生组织（WHO）发布2030年消除子宫颈癌的全球战略目标，2023年1月中国政府也制定了《加速消除子宫颈癌行动计划（2023—2030年）》［1］。目前实施的是：人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种、子宫颈癌筛查、子宫颈癌前病变和子宫颈癌治疗的三级预防。但是从疾病发生、发展、诊断、治疗、恢复的全过程来讲，三级预防显然是不足的、不全面的。我们应该从更加人性化的角度，全程管理病人，具体地讲我们需要尽快建立健全中国式子宫颈癌全程管理体系。

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建立健全适合中国国情的HPV疫苗接种体系

1.1    高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）的持续感染是子宫颈癌的明确致病因素    接种HPV疫苗是预防HPV感染、子宫颈癌前病变和子宫颈癌最有效且最具成本效益的措施之一。截至2023年11月2日，全球共有135个国家和地区将HPV疫苗纳入免疫规划，其中有超过75%是中高收入国家。我国由于经济等诸多方面的原因，疫苗接种率仍较低［2］，提出适合我国的疫苗接种体系迫在眉睫。

1.2    国际HPV疫苗接种体系    目前国际上对HPV疫苗的最适接种策略尚未达成共识。WHO建议广泛接种HPV疫苗，并以9~14岁青春期少女为优先考虑对象［3］；美国、澳大利亚、苏格兰、日本等发达国家，非高收入国家如不丹和卢旺达等各自有根据本国的情况制定的选择策略。例如美国免疫实践咨询委员会 （ACIP）认为2价、4价及9价疫苗均适用于女性，但9价疫苗由于其涵盖的其余5型在子宫颈相关病变中占比并不少见，更推荐女性进行9价疫苗接种［4］；但在经济欠发达国家重点推荐接种2价和4价疫苗。对于孕妇的接种情况意见比较统一：孕妇群体整体不建议接种HPV疫苗，若在开始接种疫苗后发现妊娠，则应推迟其3剂中其余针剂接种时间；在接种前不必进行妊娠测定，若在妊娠期间接种了疫苗无需干预［5］。

1.3    中国目前HPV疫苗接种体系    中国大陆地区在疫苗的接种对象上，建议2价疫苗的受种者为9~45岁女性，4价疫苗的受种者为20~45岁女性，9价疫苗受种者为16~26岁女性［6］。中国香港特别行政区在3种疫苗的受种者方面的建议与大陆稍有不同［7］：2价疫苗仅应用于年龄＞9岁的女性，9~14岁者可接种2剂，≥15岁者需进行3剂接种；4价及9价疫苗均适用于＞9岁的男女，对于4价疫苗的受种者，9~13岁者行2剂接种，≥14岁者行3剂接种；而9价疫苗的受种者，在9~14岁者可接种2剂，≥15岁者需要接种3剂疫苗。

1.4    制定适合中国国情的疫苗接种策略    随着国家药品监督管理局对众多HPV疫苗的批准上市，HPV疫苗逐渐走入公众视野。关于HPV疫苗的接种，中国的基本国情是：（1）人口基数较大。（2）疫苗供需关系并不能达到完全的平衡。（3）经济发展不平衡，免费接种目前尚不能完全实现，部分需要遵循“知情同意、自愿自费”的原则。

如何根据具体情况制定适合中国国情的疫苗接种策略是提高疫苗接种率的重要措施。（1）从普种的角度：HPV16/18型感染导致70%的子宫颈癌发生，因此2价HPV疫苗在预防HPV感染、癌前病变和子宫颈浸润癌的发生发展中占有重要的价值；4价疫苗中包括HPV6/11/16/18 4种型别，而HPV6/11为低危型别，主要引起生殖器疣等良性病变；9价疫苗是保护型别最多的疫苗包括了7种高危型HPV型别和2种低危型HPV型别，可预防约90%的子宫颈癌和尖锐湿疣，但其价格较为昂贵［6］。因此，从普种的角度出发2价疫苗性价比最高。（2）从国产和进口的角度：从卫生经济学来看，个人接种国产2价疫苗花费最低，是防治子宫颈癌最具成本效益的选择。（3）从最佳接种时间的角度：有研究发现，单性伴女性初次性行为后3年内HPV感染率为46%。而HPV疫苗对已感染的疫苗型别的HPV没有清除作用。因此，HPV疫苗最好在暴露于HPV感染危险之前接种，也就是9~14岁青春期女性，应尽快接种HPV疫苗。（4）从卫生经济学角度：在可获取且经济可负担的前提下，可优先考虑接种9价疫苗；4价HPV疫苗预防子宫颈癌的能力与2价HPV疫苗相当。因此，从卫生经济学来看，个人接种国产2价HPV疫苗花费最低，是防治子宫颈癌最具成本效益的选择。

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建立健全适合中国国情的子宫颈癌前病变筛查分层体系

子宫颈癌三级预防的第二级是筛查，筛查是发现癌前病变、阻止癌前病变发展为子宫颈浸润癌的重要步骤，对完成WHO提出的消除子宫颈癌目标具有重要意义。目前，关于子宫颈癌前病变筛查的规范和共识，无论是国际上还是国内均已经达到相对一致，这里不再赘述。但中国幅员辽阔、人口众多、经济发展不平衡，子宫颈癌的筛查还存在以下问题需要解决：（1）无法全部执行国内外子宫颈癌的筛查共识，据中国子宫颈癌临床诊疗大数据库显示，已经确诊子宫颈癌的患者HPV的检查率只有23.6%。共识中推荐的全民HPV、薄层液基细胞学检查（TCT）、HPV+TCT的筛查率更低，即使到医院就诊，机会性筛查的比例也不高。（2）中国缺乏TCT细胞病理学诊断医师，TCT诊断报告的质量无法保证。（3）HPV、TCT等待报告时间长，时间成本高。（4）偏远、落后、基层地区经济实力差，无法承受HPV、TCT较高的筛查费用［8］。因此，在中国，我们需要制定更加适合中国国情的癌前病变筛查系统。

2.1    建立基于人工智能的TCT诊断平台    子宫颈细胞学筛查工作量巨大，而我国细胞学专家极度缺乏，建立基于人工智能的TCT诊断平台，可有效解决上述问题。2021年南方医科大学丁彦青教授团队研发了多重人工智能模型，通过子宫颈液基细胞学涂片进行快速TBS分类的人工智能辅助诊断系统（AIATBS system）［9］，经多中心前瞻性验证（＞34 000个样本），结果证实AIATBS系统在保持快速（＜180s/张涂片）和高特异度的同时，又表现出优于高年资细胞病理医师的敏感度，并能够适应不同制片、染色及扫描的涂片样本，为大范围进行子宫颈癌前病变的筛查奠定了坚实的技术支撑［10］。

2.2    需要建立更加适合中国经济欠发达人群的筛查策略       自改革开放以来，中国经济获得高速的发展，人民生活水平得到极大的提高，人民群众对健康的重视程度也达到空前的高度。在发达地区，子宫颈癌筛查共识中推荐的HPV和TCT检查在经济上是可以承担和接受的；但在欠发达地区，HPV和TCT因为费用的问题其接受程度受到影响。因此，如何寻找一种费用低廉、又有一定诊断价值的子宫颈上皮内病变的筛查方法是我们的责任，醋酸白试验和碘试验可以很好地解决这个问题［11-12］。

2.3    需要建立“即来即筛即治”体系，降低就医时间成本         目前，女性对自身健康的重视程度上升到了更高的阶段，到医院诊治希望获得更好的体验。广大女性对子宫颈癌前病变的筛查也越来越认可和接受，但是HPV的检测需要2~3 d出结果，而TCT则需要5~7 d的时间。无论患者还是家属，长时间的等待不仅仅是煎熬，更是增加巨大的时间成本，因此建立“即来即筛即治”系统非常必要。而其重点是即筛系统的建立，也就是HPV结果的“即筛即报”和细胞学检查结果的“即筛即报”，其中的重点是TCT结果的即筛即报。虽然已有基于人工智能的TCT诊断平台，但目前仍处于研发阶段。最新研发的“荧光光电子宫颈病变图像检测仪”运用“四波长光+荧光效应+微电流”联合技术对子宫颈病变组织进行多模态检测，再通过人工智能算法给出检测结果；用极细光纤导管对子宫颈区域不同部位进行实时无创的荧光光电探测，利用4K阴道镜摄像头进行AR辅助描记精确检测位置。同时提供子宫颈图像和细胞学光谱信息，辅助医师完成“精确部位”的荧光光电细胞学检测，为下一步精确到部位的个体化治疗打下基础。这两种技术可能是未来子宫颈上皮内病变“即筛即诊”的方向。

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我国子宫颈癌诊断体系的不足

子宫颈癌致病原因明确，患癌部位易于检查，诊断方便，诊断流程清晰。但在实际工作中，我国子宫颈癌的诊断体系仍存在一些不足，主要表现在以下两个方面。

3.1  HPV和TCT检查的不足  在已经确诊子宫颈癌的患者中，HPV的检查率明显不足。中国子宫颈癌临床诊疗大数据的统计显示［13］：（1）在子宫颈癌的患者中，70%的子宫颈癌患者是因症状性就诊，仅30%的患者是通过HPV和（或）TCT筛查发现子宫颈癌，说明我国仍面临巨大的子宫颈癌筛查挑战。（2）在我国已经确诊的子宫颈癌患者，HPV检查率为23.60%、TCT检查率为19.60%、HPV+TCT的联合检查率为10.95%；在不同类型的医院HPV、TCT、HPV+TCT的检查率不同，在综合医院依次是：34.76%、29.13%、15.99%；肿瘤专科医院依次是：14.74%、13.32%、4.73%；妇幼专科医院依次是：41.31%、27.11%、22.99%。（3）在不同城市HPV、TCT、HPV+TCT的检查率不同，在一线城市依次是：29.36%、21.01%、13.00%；在二线城市依次是：23.44%、22.06%、10.92%；在三线城市依次是：28.93%、17.88%、9.23%。

3.2    治疗前影像学检查缺乏    中国子宫颈癌临床诊疗大数据的统计显示［13］：（1）中国子宫颈癌治疗前影像学检查使用率：超声检查率58.7%、CT检查率20.5%、MRI检查率18.2%、超声+CT联合检查率20.5%、超声+MRI联合检查率8.7%、CT+MRI联合检查率1.0%。（2）在不同类型的医院超声、MRI、CT的检查率不同，在综合医院依次是：64.0%、17.9%、19.4%；肿瘤专科医院依次是：53.0%、23.8%、14.6%；妇幼专科医院依次是：58.7%、16.6%、37.5%。（3）影像学检查报告的有效性（根据报告中是否有：肿瘤大小、肿瘤浸润范围、淋巴结是否肿大），在报告肿瘤大小方面，超声、CT、MRI依次是：41.7%、21.1%、56.1%；在报告肿瘤浸润范围方面，超声、CT、MRI依次是：0、44.5%、65.2%；在报告淋巴结是否肿大方面，超声、CT、MRI依次是：0、90.4%、89.3%；3个指标都报，CT为9.7%，MRI为38.9%。

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 我国子宫颈癌治疗体系的不足

子宫颈癌的治疗相对成熟和规范，早期患者采用手术治疗和放射治疗的方式，中晚期患者采用放射治疗。但是我国子宫颈癌的治疗仍存在一定的不足，具体表现在以下几个方面。

4.1    治疗体系缺乏统一管理    在中国，子宫颈癌患者就诊主要在妇科，少部分在放疗科。治疗方案的确定取决于就诊科室和住院科室，妇科医师优选手术治疗，而放疗科医师首选放射治疗，虽然有多学科诊疗（MDT）会诊制度，但是普遍缺乏真正意义上的首席专家团队统筹制定治疗方案，缺乏真正意义上的以病人为中心、以病情为标准的治疗决策体系。

4.2    缺乏经规范培训的妇科肿瘤医师    由于医学培训体系的问题，我国没有妇科肿瘤医师的专科培训，除了肿瘤医院的妇科医师外，事实上是没有真正意义上的妇科肿瘤医师，这是指缺乏真正经过系统的肿瘤基础培训和妇科肿瘤专科培训的医师。绝大部分的子宫颈癌等妇科肿瘤患者由妇科医师甚至是妇产科医师诊治，而这部分医师缺乏基本的妇科恶性肿瘤诊治方面的培训，其妇科恶性肿瘤诊治知识的获得和培训是部分的、碎片式的、片面的、自修的，而不是系统性的、全面性的、规范化培训。因此，我国需要建立妇科肿瘤医师的规范化培训体系，培训妇科肿瘤医师，系统掌握妇科肿瘤的相关知识，为妇科恶性肿瘤患者提供规范的、系统的诊治。

4.3    缺乏子宫颈癌手术规范和质量控制标准    子宫颈癌的手术治疗经百余年的发展，可以说是一个相对规范的手术，虽说不同的时代手术名称略有不同，但总的切除原则和范围是相近的。从最早的广泛性子宫切除术（RH）、PIVERⅢ型到QM-C2型术式，其基本的原则是子宫颈周围组织的广泛切除，只是不同的时代使用不同的描述术语。同时基于RH又延伸了次广泛性子宫切除术（mRH）或改良的广泛性子宫切除术，主要是为了减少手术并发症的发生和降低手术难度。需要明确说明的是，FIGO及美国国立综合癌症网络（NCCN）等国际指南规定早期子宫颈癌的标准手术是RH术式，mRH术式只是应用于极早期别的子宫颈癌患者。但是由于历史的原因，非标准术式mRH在中国成为主要的治疗术式之一。据中国子宫颈癌临床诊疗大数据库资料统计，入库63 926例子宫颈癌病例中手术病例48 727例，19 605例实施的是mRH，占40.2%；19 800例实施的是RH，占40.6%。换而言之，我国目前的培训系统和手术系统实际上是mRH术式（PIVERⅡ型、QM-B1型）和RH术式（PIVERⅢ型、QM-C2型）各占一半。究其原因有三：（1）我国长期对妇科医生培训的术式是mRH术式。（2）mRH术式手术操作简单，手术时间短。（3）并发症相对少。我们目前缺乏子宫颈癌实施RH术式与mRH术式肿瘤学结局的随机对照试验（RCT）研究结果，在没有获得确切结果之前，建议按照FIGO和NCCN等国际指南的标准执行。RH术式是一个以标准切除范围著称的规范化术式，但是遗憾的是，在学界只有切除标准，而缺乏更加细化的子宫颈癌手术规范和手术质量控制标准。令人欣喜的是，目前情况已经有所改变，我们已经牵头制定了3个子宫颈癌QM术式的手术质量控制标准，走在世界的前列，我们还需继续制定其余QM术式的手术质量控制标准，更为重要的是我们需要广泛地宣传和推广上述标准［14-16］。

4.4    建立子宫颈癌治疗中和治疗后并发症的防治体系

4.4.1    术中和术后泌尿系并发症的防治    据中国子宫颈癌临床诊疗大数据库统计子宫颈癌手术术中总的严重并发症发生率：开腹为0.47%、腹腔镜为1.64%，主要为输尿管损伤和膀胱损伤［13］。其中开腹手术输尿管和膀胱损伤分别为0.21%和0.12%，腹腔镜输尿管和膀胱损伤分别为1.02%、0.33%。术后损伤主要表现为膀胱阴道瘘、输尿管阴道瘘和输尿管瘘，开腹手术依次为 0.15%、0.25%和0.04%，腹腔镜手术依次为0.66%、1.11%和 0.13%。因此，做好术中膀胱输尿管的保护是关键。减少泌尿系统的术中术后损伤主要有3点：（1）熟悉解剖结构，在术前进行在体泌尿系统的数字化三维重建，使解剖真人化。（2）加强手术技巧的训练，此非一日之功。（3）借助先进的技术和设备，提高输尿管识别度，降低手术难度，例如腹腔镜上附带的IRIS输尿管显影系统，该系统在术中可有效显影输尿管的走行，降低术中输尿管损伤发生率，同时节省术中寻找输尿管时间，提升手术效率。

4.4.2    治疗后外阴和下肢淋巴水肿的防治    外阴和下肢淋巴水肿经常发生在子宫颈癌治疗后，尤其是手术治疗后，发生率约为20%。主要原因是盆腔淋巴结切除术切除了盆腔淋巴系统，阻断了下肢的淋巴回流。需要注意的是这不是子宫颈癌手术患者的专属症状，只要是行盆腔淋巴结切除的病例均有可能发生此并发症。下肢淋巴水肿不仅仅是影响美观的问题，而是下肢淋巴回流障碍会引起一系列的问题，例如感染、静脉血栓、活动困难受限、免疫功能低下等等，目前国内专家已经积累了治疗下肢淋巴水肿的丰富经验。

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建立健全子宫颈癌治疗后随访体系

在中国，子宫颈癌治疗后的随访非常不理想，根据中国子宫颈癌临床诊疗大数据库数据统计，数据库中的整体自然随访率为15.6%，其中随访最好的是肿瘤医院系统，随访率为75.6%；而综合医院和妇幼保健院随访率不到10%。之所以出现这种情况，有以下原因。在肿瘤专科医院：（1）有专门的随访室和专业的随访人员。（2）门诊病例、住院病例和随访室进行一体化的管理。而在综合医院和妇幼保健院：（1）不重视妇科恶性肿瘤的随访，缺乏专业的随访人员，没有随访室。（2）门诊病例系统和病房病历系统脱节。中国子宫颈癌临床诊疗大数据项目组对综合医院和妇幼保健院随访率的问题进行了专门的调查并采取以下措施：（1）在门诊系统输入患者的姓名和ID号查找患者有无治疗后的就诊记录。（2）在原始病例中寻找患者及家属可能的联系方式。（3）咨询手术医师询问患者的生存情况。通过上述措施大幅度提高了随访率，达72.7%。当然这是不得已采取的措施，对于提高随访率建议采取以下措施：（1）建立随访室，统一管理恶性肿瘤的随访。（2）组建专业随访队伍。（3）门诊病历和住院病历联网，随访结果自动归入住院病历系统。

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建立健全治疗前后的关爱体系

西医比较关注的是疾病的诊断、治疗和结果（预后），而治疗前后的过程也是需要我们尽心关注的。

6.1    HPV疫苗的接种和宣传    子宫颈癌的病因明确，高危型HPV持续感染是主要原因，那么有效HPV疫苗的接种就是预防子宫颈癌的重要和关键措施之一。但是HPV疫苗的接种相关知识不仅大众知之甚少，就是医务人员也未必专业，这就需要加强对相关医务人员的培训，包括防疫人员、妇产科专业人员和全科医务人员等，更需要政府部门的大力推动和媒体的主动介入，做到全民皆知、应知尽知。

6.2    HPV感染、子宫颈癌前病变和子宫颈癌患者的全程心理问题    其一，广泛的媒体宣传，使广大女性熟知HPV，知晓HPV是导致子宫颈癌前病变和子宫颈癌的主要致病因素，而后果是一旦确认感染HPV将引起过度的心理恐慌，这种恐慌的蔓延导致一系列的问题：焦虑、失眠、猜疑等等，甚至导致家庭的不睦和破裂。其二，在获知患有子宫颈癌前病变时恐慌将更加加剧。其三，确诊子宫颈癌后患者的心理变化更加复杂，而且这种变化会波及患者的家属等至亲人员。其四，治疗后的心理变化更是一个漫长而复杂的历程，需要我们全程关心和辅导。

6.3    子宫颈癌治疗后的免疫调节、中医中药治疗及营养等问题    随着时代的发展，医学的进步，人民生活水平的提高，患者对疾病诊治的心态也出现了极大的变化：从我要活到我要活得更好，从帮我诊断出疾病到帮我预防疾病，以及各种其他要求层出不穷，反映了患者对生存的渴望，对高生存质量的追求，这实际上就是一个全生命周期的管理需求。具体到子宫颈癌的防治来说，就是子宫颈癌的全程管理，包括：疫苗的接种、癌前病变的筛查和管理、子宫颈癌的诊断和治疗、治疗前后的心理管理、治疗后的随访以及治疗后的免疫调节、中医中药及营养指导等。尤其在治疗后的免疫调节、中医中药及营养指导这几个方面我们投入的关注度不够，需要更加重视，本刊本期有专题叙述，在此不再赘述。

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 建立我国的子宫颈癌研究体系

中国子宫颈癌年发病例数为13万，占世界发病例数的1/5［17］。但在中国，子宫颈癌诊治规范目前执行的是NCCN指南和FIGO等国际指南，在这些指南中，由中国学者提供的证据几乎没有，之所以出现这种情况，是因为我们没有可信的、强有力的研究结果。令人可喜的是这种现象正在改善，目前国内正有几个研究团队在进行子宫颈癌临床、临床基础和基础研究［18-19］。但是更加希望的是我们组织起来，统一调度，发挥病例数量多的优势，分工合作，建立中国的子宫颈癌研究体系，提出中国子宫颈癌全程管理的系列规范、共识和指南，拿出中国的数据，发出中国的声音［20-22］。

中国人口基数大，子宫颈癌的病例多，能否在中国尽快消除子宫颈癌关系到人民的福祉，也关系到WHO能否消除子宫颈癌的总体目标。中国的情况与世界其他国家不尽相同，无论是子宫颈癌的发病规律还是人文社会环境等有我们自身的特点，例如在美国等发达国家，女性一生中HPV感染只有一个峰值，在中国有两个峰值；在治疗上国外较多的强调放疗，而中国更加强调手术治疗，更加强调术前新辅助化疗，手术适应证可以扩大到ⅡA2期等；在中国，除了有西医的新技术新理念外，我国还有独特的中医中药治疗等，这些都是中国特色。因此，我们应该尽快建立健全中国式子宫颈癌全程管理体系，造福中国的患者，为中国人民的健康做出贡献。

（参考文献略）