【原】重磅！中国学者发文NEJM顶刊，研究成果是非小细胞肺癌患者治疗的一项突破

编者

领衔全球！2024年4月11日广东省人民医院、广东肺癌研究所吴一龙教授学者作为一作发文NEJM顶刊，对肺癌患者辅助治疗药物进行了Ⅲ期多中心随机对照研究（ALINA研究），研究结果有望改写晚期肺癌患者治疗格局，现与各位做个分享！

肺癌是发病率和死亡率高居榜首的单一癌症，不少患者以及患者家属在接受了根治性手术或放化疗后都会担心，肿瘤是否真的“根治”？会不会复发？怎样才能降低复发风险？

2024年4月11日，吴一龙教授领衔的临床科研团队找到了突破瓶颈的方案，在医学顶刊《新英格兰医学杂志》( NEJM )(医学一区，IF=158.5)刊登了一篇题为"Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer"的研究论文。

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研究团队开展了一项全球性、Ⅲ期、开放标签、多中心、随机的ALINA试验。该研究在在ALK阳性（ALK+）非小细胞肺癌切除术患者中，比较了传统化疗和使用阿来替尼辅助疗法的疗效和安全性。

ALK阳性肺癌是指ALK突变（EML4-ALK融合基因）阳性肺癌患者，3%~5%非小细胞肺癌患者会出现ALK突变。

早期或局部晚期（Ⅰ~Ⅲ期）非小细胞肺癌（NSCLC）约占NSCLC确诊病例的50%，传统治疗方法是切除术联合新辅助或辅助化疗，通常不能根治。为解决复发的问题，研究重点逐渐转向靶向疗法。强效ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）—阿来替尼，是治疗晚期ALKK阳性（ALK+）NSCLC的靶向药物。然而，其对于切除术后早期疾病患者的疗效和耐受性一直不明确。

本研究旨在评估，对于切除术后ALK阳性ⅠB期、Ⅱ期或ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，与铂类化疗相比，阿来替尼辅助治疗是否提高患者的生存率。

阿来替尼将为肺癌患者争取更多生存时间

ALINA研究是一项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在探索阿来替尼对比含铂化疗在ⅠB~ⅢA期ALK阳性NSCLC术后辅助治疗中的疗效和安全性。

本研究在全球范围内开展，在26个国家113个地区招募了257名18岁以上符合条件的患者按照1:1随机分配：130名患者接受阿来替尼治疗，127名患者接受化疗，中位生存期随访时间27.8月，两组患者基线特征一致。

• 主要终点是无病生存期（定义为从随机分组到由研究者确定的首次记录的疾病复发或新的原发性NSCLC或因任何原因死亡的时间。）
• 次要终点是生存率和安全性。
• 探索性终点包括中枢神经系统无病生存期（定义为从随机分组到首次记录的中枢神经系统疾病复发或任何原因导致的死亡的时间）。

研究结果表明，在已切除的ⅠB期、Ⅱ期或ⅢA期ALK阳性NSCLC患者中，与铂基化疗相比，辅助阿来替尼显著提高了无病生存期。

• 在Ⅱ期或ⅢA期疾病患者中，阿来替尼组2年存活和无病患者的百分比为93.8%，化疗组为63.0%(疾病复发或死亡的风险比为0.24;95%置信区间[CI]，0.13 ~ 0.45;P<0.001)，在意向治疗人群中分别为93.6%和63.7%(风险比，0.24;95% CI, 0.13 ~ 0.43;P < 0.001)。

• 与化疗相比，阿来替尼能降低患者中枢神经系统复发风险(中枢神经系统疾病复发或死亡的风险比，0.22;95% CI, 0.08 ~ 0.58)。

阿来替尼辅助治疗显著优于化疗

研究结果显示，59例患者在数据截止日期前出现疾病复发或死亡：阿利替尼组14例，化疗组45例。

• 阿利替尼组Ⅱ期或ⅢA期患者2年无病生存率为93.8%，化疗组为63.0%；3年的数值分别为88.3%和53.3%。

• 疾病复发或死亡的危险比为0.24（95%可信区间[CI]，0.13-0.45；P<0.001），这意味着辅助阿利替尼的风险比化疗低76%。

无病生存期的Kaplan-Meier曲线显示阿利替尼组和化疗组之间存在早期和持续的分离，这意味着阿来替尼辅助治疗疗效显著优于化疗。

亚组分析结果与主要结果一致，与化疗相比，辅助阿利替尼的无病生存获益与主要结果基本一致。

阿来替尼对患者中枢神经系统具有保护作用

约有30%-40%的ALK阳性晚期NSCLC患者在初诊时已发生中枢神经系统(CNS)转移，且约有50%-60%的患者在治疗过程中发生CNS转移，其中脑部是ALK阳性NSCLC患者常见的肿瘤转移及进展的器官。

为此，本试验进行了探索性试验。研究结果表明，阿勒替尼组15例(11.5%)复发，化疗组49例(38.6%)复发，中枢神经系统疾病复发或死亡的风险比为0.22 (95% CI, 0.08至0.58)，阿来替尼组脑部复发率较低。

• 阿来替尼组4例（3.1%） vs. 化疗组14例（11%），并且达到具有临床意义的CNS无进展生存。

靶向治疗药物将改变NSCLC辅助治疗格局

ALINA试验进一步证明靶向疗法在可切除NSCLC辅助治疗中的有益作用。上述研究结果表明，在Ⅲ期随机ALINA试验中，接受辅助阿来替尼切除的alk阳性NSCLC患者的疾病生存期，明显长于接受标准辅助铂类化疗的患者。

• 在Ⅱ期或ⅢA期NSCLC意向性（Intention-to-treat, ITT）分析中，疾病复发或死亡的风险比为0.24，这意味着辅助阿利替尼比化疗低76%。

无病生存期是可切除的NSCLC辅助治疗试验的一个确定的疗效终点。大多数患者由于转移扩散或者预后不良，会产生术后复发，因此阿来替尼辅助治疗对患者的疾病生存期以及生活的改善有不可替代的意义。

术后辅助阿来替尼将成为ALK阳性NSCLC患者中药的治疗策略，这不仅是辅助阶段的胜利，也为晚期治疗提供更多的可能。至于靶向药物的最佳持续时间，或者新辅助结合靶向治疗能否为肺癌患者带来更多的生存时间，还有待验证。

同期的NEJM社论文章提到，虽然在ADAURA试验的概念验证数据之后，ALINA试验的无病生存结果听起来几乎是可以预测的，但考虑到临床场景的罕见性和所报告的获益程度，它们应该被视为非常有意义。

阿来替尼对中枢神经系统疾病复发风险的影响使其成为治疗上的突破。虽然总生存率(治疗目的手术和辅助治疗后的关键终点)的数据仍有待进一步成熟，但我们可以毫不犹豫地认为它将受到积极影响。然而，是否需要将这些数据转化为新的护理标准来获得总体生存或治愈方面的益处仍然是一个有争议的问题。