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[导读] 编译整理：强子
高分化肝细胞病变的术中会诊/冰冻切片问题 本文原作者所在单位来说，所有切除的肝脏原发病变都是影像学诊断为肝细胞癌（LI-RADS分类为5）、或已有术前粗针穿刺活检诊断，不会送冰冻切片要求诊断。其实冰冻切片中最常见的高分化肝细胞肿瘤为局灶性结节性增生，是因其他原因、或移植肝脏供体中偶见的小结节。小胆管反应和显著营养不良的小动脉，有助于冰冻切片中确诊为局灶性结节性增生，但这时可能最好只是诊断为“未见癌”。 如果因某些原因而送检肝脏病变做冰冻切片，此时肝实质内无汇管区则可证实为高分化肝细胞肿瘤。如果有明确的细胞及结构非典型（如核浆比高、肝小梁增宽），则可以诊断肝细胞癌。不过这些特征更常见于中分化肝细胞癌。冰冻切片中明确区分肝细胞腺瘤和高分化肝细胞癌可能很困难，这种情况下应诊断为“高分化肝细胞肿瘤”，肿瘤切除至切缘阴性，待常规切片明确诊断。 免疫组化 CK7可以显示硬化肝脏中的小胆管反应，这一特点可见于高级别异型增生结节中，但在肝细胞癌的间质浸润区域为局灶缺失或弥漫缺失。CD34、HSP70、glypican-3帮助不是特别大，因为具有显著重叠。CD34阳性更常见于高级别异型增生结节的周边，在早期肝细胞癌中可能更为弥漫。HSP70更常见于早期肝细胞癌（切除标本中为80%，活检标本中约50%），但在高级别异型增生结节中仅见于5-10%的病例。 谷氨酰胺合成酶可能也没什么帮助，因为肝细胞癌和高级别异型增生结节中均可阳性，前者几率13-70%，后者几率10-15%，但后者一般为局灶着色。50%的肝细胞癌中glypican-3为阴性，高级别异型增生中这一标记的阳性几率为7-43%。高分化肝细胞癌中，仅27%的病例为glypican-3阳性；但极高分化的肝细胞癌中多为阴性，也就是说这一标记对于肝细胞癌的敏感性低。Glypican-3斑片状着色也曾报道于修复性结节中。 切除标本中，联合应用HSP70、glypican-3、谷氨酰胺合成酶对于肝细胞癌和异型增生结节的鉴别准确性极高；对于活检标本来说，这些标记中的两项或三项阳性，则诊断肝细胞癌的敏感性为60%、特异性为100%。 超过局灶的肝板增厚且有相应的网状纤维染色缺失，有间质浸润；存在这两点的话，是本文原作者鉴别高级别异型增生结节和肝细胞癌所依据的最重要组织学特征。需要注意的是，大部分异型增生结节都<2cm。尽管病理医师总是尝试区分开二者，但粗针穿刺活检中并不是总能鉴别开，因此某些情况下可诊断：至少高级别异型增生结节，并备注无法排除早期肝细胞癌。 肝细胞癌诊断中的分子检测 TERT启动子突变在异型增生结节和肝细胞癌中都存在，且被视为预测前驱病变转化为肝细胞癌的标志。据报道，高级别异型增生结节中TERT启动子突变的几率为19%，在肝细胞癌中则为60%。 Wnt/β-catenin信号通路活化在肝细胞癌的发生和肿瘤进展中具有关键作用。这主要是因为CTNNB1的活性突变所致，这也是肝细胞癌中继TERT启动子突变之后的第二常见突变，可见于约30%的病例。Wnt信号通路中其他组成部分的失活突变也有报道，具体如AXIN1、AXIN2、APC、ZNRF。肝细胞癌中，20-50%的病例有TP53的失活突变。 相反，无恶性转化迹象的所有分子类型的肝细胞腺瘤都没有TERT启动子突变。具有恶性转化的肝细胞腺瘤中，伴CTNNB1突变的病例中约半数可见TERT启动子突变。非典型肝细胞肿瘤中，CTNNB1的突变几率据报道为17%。肝脏前驱病变中也有染色体异常的相关报道，如拷贝数改变；最常见的大片段拷贝数异常见于1号和8号染色体。 目前，分子检测还没有常规应用于临床实践来预测癌前病变的转化。随着二代测序的应用越来越广泛，可能可以用于预测恶性生物学行为，尤其是罕见病例、即使切除标本也无法可靠区分腺瘤和癌的情况下，或者活检诊断为非典型肝细胞肿瘤而病变所在部位无法安全切除的情况下。 本文原作者提出了一个高分化肝细胞病变的诊断方案，详见图10流程图。
图10.肝脏高分化病变诊断流程图。 1.无汇管区、假汇管区，CD34为肝窦着色的情况下，需注意鉴别肝细胞腺瘤、肝细胞癌、局灶性结节性增生；此时应加做网状纤维染色； 2.网状纤维染色缺失的情况下，考虑肝细胞癌； 3.网状纤维染色局灶缺失，则考虑为恶性潜能未定的肝脏肿瘤；此时加做glypican-3、或HSP70、或分子检测，看是否支持肝细胞癌；如果有间质浸润（CK7免疫组化无小胆管反应），也诊断为肝细胞癌； 4.网状纤维染色完整，则一般是肝细胞腺瘤和局灶性结节性增生的鉴别，罕见情况下才需鉴别肝细胞癌；此时应加做谷氨酰胺合成酶免疫组化：（A）谷氨酰胺合成酶正常表达、或局灶阳性，则为肝细胞腺瘤；然后根据肝脏脂肪酸合成酶、血清淀粉样蛋白A、C反应蛋白、精氨酸代琥珀酸合成酶等结果对肝细胞腺瘤做出分子分类；（B）谷氨酰胺合成酶弥漫、强阳性，则为β-catenin活化型肝细胞腺瘤；此时需注意glypican-3、或HSP70、或分子检测的结果，看是否支持肝细胞癌；如果有间质浸润（CK7免疫组化无小胆管反应），也诊断为肝细胞癌；（3）谷氨酰胺合成酶为地图样着色，则为局灶性结节性增生。
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