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5 ————————————————————————————— 定义 肝细胞癌（HOC）是由上皮细胞组成的肝脏的原发性恶性肿瘤，显示肝细胞分化。 ICD-0 编码 8170/3 肝细胞癌NOS ICD-11 编码 2C12.02 肝细胞肝癌 XH4W48 肝细胞癌NOS XH4T58 肝细胞癌，透明细胞型 XH9Q35 肝细胞癌，纤维板层型 XH5761肝细胞癌，硬化型 亚型 肝细胞癌，纤维板层型；肝细胞癌，硬化型；肝细胞癌，透明细胞型；肝细胞癌，脂肪性肝炎型；肝细胞癌，大细胞性肿瘤；肝细胞癌，嫌色细胞癌; 肝细胞癌，富含中性粒细胞；肝细胞癌，富于淋巴细胞型 病因 在绝大多数患者中（估计>90%），肝癌可能与一个确定的原因有关，即慢性肝病或外源性暴露。导致肝细胞癌发展的慢性肝病有乙型肝炎、丙型肝炎、慢性酒精滥用引起的脂肪性肝炎和非酒精性病因（如代谢综合征）以及一些影响肝脏的遗传性疾病（如遗传性血色素沉着病、糖类遗传性酪氨酸血症）。此外，许多外源性物质的肝癌效应也已被证实。在全球范围内，由于热带和亚热带地区营养物质的污染，暴露于黄曲霉毒素是一个重要原因。肝细胞癌很少由肝细胞腺瘤的恶性转化引起（见肝细胞腺瘤，第224页）。不同HCC病因的影响与其不同的患病率和特异性致癌性有关。例如，慢性乙型肝炎的致癌性高，酒精性和非酒精性脂肪性肝炎的致癌性低。 由于其原因，肝癌在大多数情况下伴有严重的慢性肝病，甚至肝硬化（~80%）的非肿瘤性肝脏。只有少数病例肝细胞癌在正常或接近正常的肝脏中发展。除了来自肝细胞腺瘤（罕见）的发展和暴露于肝癌物质外，还报告了与代谢综合征/2型糖尿病的某些相关性。 发病机制 在大多数情况下，HCC似乎遵循从慢性肝病开始为癌前病变（异型增生病灶，DN）提供基础，这些病变发展为高度分化的小/早期HCC，进展为低分化HCC。最后是肝外转移。这种发展伴随着克隆分子改变的增加;克隆性致癌突变的存在已经显示出对于预先恶化的病变。分子改变的类型显示与潜在的病因学有一定的相关性，这可能是由于直接的遗传毒性机制，如黄曲霉毒素暴露所示，或选择互补的分子驱动机制。目前没有证据表明表8.03中概述的特定HCC亚型是否或在何种程度上遵循概述的顺序肿瘤发展。 高级别DN的分子特征比低级别DN更接近HCC，包括端粒短化、TERT活化、细胞周期检查点调控因子失活。从DN到eHCC再到pHCC的遗传变化逐渐增加(见表8.04,p.230)。TERT启动子突变是一种早期事件，在大约15%的高级别DNs中可见。 许多大规模的基因组分析已经阐明了突变环境，并确定了在肿瘤发生过程中发生改变的关键细胞信号和meta - bolic通路。肝细胞癌的分子改变是很不稳定的(2911,478)，每个肿瘤中蛋白改变突变的数量从5到121不等。HCC的不同病因也影响其遗传概况。尽管HCC有许多已知的突变(见表8.05，第231页)，但开发靶向治疗仍然是一个挑战。 组织病理学 肝细胞癌中的肿瘤细胞通过形态学和/或免疫组化显示肝细胞分化（见表8.06）。肿瘤显示正常肝结构的丧失，如中央静脉的缺失和正常网状结构的减少或丧失。肝细胞癌通常表现为动脉化增加，实质内有异常小动脉和窦间隙毛细血管化。细胞异型性从最小到显著不等，肿瘤细胞通常表现为增殖增加。 肝细胞癌有四种主要的组织学生长模式：小梁、实片状、假腺和大梁（主要由小叶状组成，肝板厚度大于等于10个细胞）。 大约＞50%的HCC具有混合模式，通常是小梁状加上一个或两种模式。大梁状模式预后较差，但组织学生长模式没有其他临床相关性。组织学生长模式对于识别HCC谱的一部分很重要，但它们不需要在病理学报告中描述。在特定的HCC亚型中可以看到四种生长模式中的任何一种。 HCC的亚型显示出特征性的细胞变化，包括胆汁产生，脂褐素沉积，糖原积累导致透明细胞变化和脂肪变化。肿瘤细胞可以形成内含物：透明体，Mallory-Denk体或苍白体。苍白体在纤维板层癌中很常见，但并不具体。肿瘤血窦的变化包括类似于peliosis的区域和巨噬细胞的小聚集体。 一些HCC具有两种或更多种形态，其可包括结构模式，形态学亚型和/或肿瘤等级的差异。这些病例中的大多数代表肿瘤进展，在现有的HCC内出现较差分化的结节 ，一种称为结节内结节生长的模式。 多达35%的肝细胞癌可进一步分为不同的亚型（见表8.03，第230页），代表着不连续的临床病理/分子实体。除纤维板层癌外的所有亚型均在肝硬化和非肝硬化肝脏中进行了描述； 纤维板层癌只发生在非肝硬化肝脏。除了概述的标准形态特征外，肝癌还包括几种代表不同临床病理分子实体的亚型。这些亚型似乎有更稳定的表型。还没有确切地表明它们是通过已知的癌前病变发展的，并遵循一系列的进展变化。 eHCCand 小的 pHCC 小肝癌的定义是直径小于2厘米，进一步分为eHCC和小pHCC肝癌(见表8.07，第233页)。大体检查，eHCC呈模糊结节状，边缘不清，无肿瘤包膜。显微镜检查，eHCC分化良好，通常表现为轻微的间质侵袭，但不显示血管侵犯。相反，小的pHCC在大体检查中显示出明显的边缘，通常具有肿瘤包膜，并且通过显微镜显示扩张/浸润性生长模式。总体而言，小的pHCC更可能具有与较大HCC相似的组织学特征。eHCC和小pHCC之间的血管供应存在差异。eHCC可能显示一些具有门静脉和较少未配对（非三元）动脉的门静脉，而pHCC显示没有门静脉和更多未配对的动脉。区分高级别结节状异型增生和eHCC具有挑战性,尤其是在活检材料中，但有几个有用的诊断特征(见表8.09，第237页)。结节内结节的生长模式在原发性肝癌中基本都存在。间质浸润是HCC诊断的一个客观和有益的特征，其定义为肿瘤周围没有CK7/ ck19阳性的反应性胆管增生。相反，良性结节周围可见反应性胆管增生。然而，在活检标本中往往无法检测到间质的浸润。免疫染色也有帮助，特别是HSP70、GPC3和谷氨酰胺合成酶(GS)，这些标志物中至少有两项阳性强烈提示HCC，其特异性接近100%，敏感性为72%。 组织学分级 HCC肿瘤分级根据H&E染色与成熟良性肝细胞的形态学比较来确定分化程度:分化良好、中度分化和低分化。根据定义，肝脏未分化癌既没有令人信服的证据表明肝细胞或胆道分化，也不是HCC的一个级别(见肝细胞-胆管癌联合原发性肝癌和未分化原发性肝癌，第260页)。一些肝细胞癌可以有一个以上的等级，在这种情况下，可以报告最坏的等级(如果是少数)和主要的等级。最坏的分级倾向于驱动预后。针活检分级与各切除标本的分级有较好的相关性。 一个严格定义，易于使用，可重复且广泛采用的HCC分级系统仍有待开发。但即使采用目前的异质方法，肿瘤分级预测患者的生存率和无肝存活率在肝硬化肝脏和非肝硬化肝脏以及肝移植后的治愈意图。目前使用的评分系统的一个例子是四层修改的Edmondson和Steiner系统。最近的专家建议赞成采用三级分级。实用的分级方法（见表8.08）代表了当前公布的系统和经验的综合。 癌前病变 HCC的癌前病变，几乎全部在肝硬化肝脏中发现, 包括异型增生的病灶和DNs。异型增生病灶是微小病变, 而DNs最常见的是（尽管未指明）通过在eHCC检测的筛查程序中进行的影像学检查，或对切除或移植的标本进行大体检查。 异型增生病灶的直径<1 mm，并且是在患有晚期纤维化的肝脏的组织学检查中发现的偶然病变。病灶由具有细胞学改变的肝细胞群组成，并进一步细分为大细胞变化，小细胞变化和无铁病灶。 小细胞变化被定义为肝细胞显示细胞体积减少，细胞质嗜碱性粒细胞增多，N：C比例增加，轻度核多形性和过度染色，提供核拥挤的低功率印象/细胞密度增加。具有小细胞变化的肝细胞更高。 与自体肝细胞相比的增殖活性、染色质的增加和减少、端粒缩短和p21检查点失活共同表明肝细胞的前体-结合性质。 大细胞变化被定义为同时具有核和细胞增大（因此，n:c比率保持）、核多形性、频繁的核高色素血症和常多核的肝细胞。大的细胞变化是一个异质的实体2534，而且到目前为止，它的前向性的证据不那么令人信服。它可以作为慢性病毒性乙型肝炎HCC的风险指标，但也可以由其他环境下的细胞衰老引起。 无铁病灶出现在铁储存病的环境中，是癌前病变。虽然在慢性病毒性肝炎中报告铁储存病无铁病灶和小细胞改变可能具有临床价值，但对于肝活检标本中偶然发现的增生异常病灶报告的必要性尚无共识，这表明发生HCC的风险更高。 DNS的直径通常为5-15毫米，可以在肉眼下或通过肝硬化肝脏成像检测到，如单个或多个病变。肝硬化肝脏的患病率为11%至40%529372。根据细胞学和结构异型性的程度，DNS进一步分为低级或高级（见表8.09）。DNS的血管重构导致从静脉向动脉血供应的渐进性转变。门静脉束仅在dns中保留，但随着新形成的不成对小叶动脉从低级dn逐渐增加到高级dn，再逐渐增加到HCC，门静脉束的数量可能会减少。因此，在肝脏造影的动脉期，与周围的乳糜瘤相比，DNS通常是等血管或低血管。 低级别DN和大型再生结节（同义词：大增生结节）之间的组织学区别可能很难。尚未开发出可重复且广泛接受的组织学标准，但是大于背景肝脏的未配对动脉或细胞学异型性的存在有利于DN。 鉴别诊断 在组织学上，HCC必须与其他原发性肝癌（肝内胆管癌，合并肝细胞胆管癌）和其他恶性肿瘤（例如神经内分泌肿瘤[NETs]，尿道和非角化性鳞状细胞癌，无色素的黑色素瘤）的转移相区别。由谱系定义的免疫组织标准支持。高分化HCC的鉴别诊断可能具有挑战性，特别是在活组织检查中;必须区别于癌前期肝脏肿瘤（DN）和肝脏肿瘤（肝细胞腺瘤，局灶性节性增生，再生性结节），根据其恶性肿瘤的医学标准和特定的免疫组织学（如GS、hsp70和gpc3的三个标记）。此外，一些原发于肝脏的罕见肿瘤，如上皮样血管平滑肌脂肪瘤或肉瘤，可能构成鉴别诊断的挑战。 ————————————————————————-
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