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2021年，备受期待的日本人气动画片《工作细胞》火热播出。这部动漫以拟人化和教育性的方式呈现人类细胞，让更多的观众了解人体细胞的故事，冷峻的白血球、勤劳的红血球、像幼儿园施工队一样的血小板、令人生畏的NK杀手细胞等角色，向观众介绍了人体内部的多样世界。这其中，自然杀伤细胞疗法正越来越多地被探索作为一种替代和有前途的方法来免疫治疗，引起人们的强烈兴趣。接下来，我们一起揭开NK细胞疗法的神秘面纱。 NK细胞的魅力 NK细胞疗法，全称为自然杀伤细胞疗法，是先天免疫系统的一部分，可以靶向下调HLA-I类分子的癌细胞，这些细胞毒性淋巴细胞的任务是监视应激细胞，使它们成为我们抵御病毒感染细胞和异常细胞的第一道防线。 NK细胞属于过继性细胞治疗的一种方式，因为它们不需要完全的HLA匹配，从而降低了移植物抗宿主病(GVHD)的风险，并缩短了制备时间。与第一代CAR -T细胞疗法相比，NK细胞的来源更丰富，包括细胞系、外周血细胞、脐带血和诱导多能干细胞（iPSCs一种新兴的来源）。现有研究主要集中在脐带血来源的NK细胞，它需要捐献和扩增。ipsc衍生的NK细胞不需要从供体收集细胞。在研的临床试验也逐渐显示出CAR- NK细胞疗法的前景。
NK细胞在行动 抗CD19 CAR -NK 尽管NK细胞疗法仍处于发现和研究的早期阶段，但其安全性、便利性以及与CAR - T细胞疗法相当的疗效已开始在临床试验中显示出希望。在最近的第65届美国血液学会(ASH)年会和博览会上，CAR - NK细胞疗法公布的早期研究结果显示了它们的潜力。 Rezvani介绍了这种细胞疗法的最新研究。Rezvani强调了一种抗CD19 CAR - NK药物的研究随着自体抗CD19 CAR - T细胞产品的成功和批准，一种来自脐带血的CAR -NK 细胞疗法被创造出来，针对CD19阳性恶性肿瘤患者的CD19;CAR - NK细胞不需要与受体匹配HLA。在1/2期试验(NCT03056339)中，11例复发或难治性CD19阳性血液恶性肿瘤患者(5例慢性淋巴细胞淋巴瘤，2例弥漫性大B细胞淋巴瘤，4例滤泡性淋巴瘤，其中3例转化)接受了单次治疗。11例患者中有8例(73%)在治疗1个月内出现客观缓解，除1例外，其余均为完全缓解(CR)。CAR - NK细胞在输注后一年内也可检测到。该研究在37例复发/难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤患者中的进一步结果显示，在第30天和第100天的客观缓解率(ORR)为48.6%。到第100天，29.7%的患者出现了CR，到1年，这一比例为37.8%。反应中位数为30天，10例CR患者中有9例持续缓解。 抗nkg2d CAR -NK 在ASH上提交的一项i期研究(NCT04623944)显示，另一种CAR - NK细胞疗法NKX101有望用于急性髓性白血病(AML)患者。该制剂由来自健康供体的NK细胞组成，这些NK细胞被改造成表达自然杀伤组2D (NKG2D)导向的CAR和IL-15。 第一组包括6例复发/难治性AML患者，每个治疗周期接受3剂NKX101;83%的人风险因素较差。早期反应可见，67%的患者达到CR或CR伴不完全血液学恢复(CRi)。2例患者仅在1个治疗周期后达到最小的残留阴性。3名患者仍在继续治疗。 所有6例患者均报告了治疗后出现的3级或以上不良反应，骨髓抑制和感染最为常见。该队列中未报告任何级别的CRS、ICANS或GVHD病例。观察到1例5级AE，但被认为与治疗无关。 天然杀伤细胞衔接器 在ASH上发表的一项1/2期研究显示，CD123 NK细胞参与了SAR443579在复发/难治性AML、B细胞急性淋巴细胞白血病或高危骨髓增生(NCT05086315)患者中的首次人体数据。SAR443579是一种三功能的抗CD123 NK细胞接合器，靶向CD123抗原，并接合NKp46和CD16a。 在该研究的剂量递增部分，33%的AML患者在最大剂量为1000 μg/kg/输注的情况下报告了CRs/CRis。3例达到CR的患者仍在继续治疗。
NK细胞组合 在ASH会议上，Yago L. Nieto医学博士介绍了AFM13 (Acimtamig)的1/2期研究结果，AFM13是一种含有CD30和CD16a的四价双特异性抗体，与脐带血衍生的、细胞因子诱导的、记忆样扩增的 NK 细胞联合用于复发/难治性 CD30 阳性淋巴瘤患者 （NCT04074746）。 共有42名对brentuximab vedotin (Adcetris)和检查点抑制剂双重难治的重度预处理患者，大多数患有霍奇金淋巴瘤(88%)，在AFM13治疗前15天接受NK细胞治疗。ORR为93%，CR为67%。在推荐的2期剂量水平(108 NK/kg)下，ORR为94%，CR率为72%。在32名霍奇金淋巴瘤 (HL) 患者中，ORR为 97%，CR率为 78%。 接受2个周期治疗的患者在6个月和12个月时的中位OS为85%。在接受4个周期治疗的患者中，6个月时的中位OS为87%，12个月时为85%。在霍奇金淋巴瘤患者中，接受2个周期治疗的患者在6个月和12个月时的中位OS为92%，接受4个周期治疗的患者分别为85%和82%。 研究中未报告CRS、神经毒性或GVHD病例;甚至输液相关的反应也被认为是罕见的。存在中度中性粒细胞减少、血小板减少和淋巴细胞消耗化疗。 2023年9月，AFM13联合异体NK细胞(AB-101)获得FDA快速通道指定，用于治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者。展望未来，AFM13正在探索与AB-101联合治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤和CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者的2期试验。 ipsc衍生的bcma靶向CAR - NK细胞 FT576是一种多重工程的bcma靶向CAR - NK细胞疗法，正在进行的一期试验(NCT05182073)，用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者，该ipsc衍生药物作为单药治疗和与daratumumab (Darzalex)联合治疗显示出早期的前景和安全性在试验中，在加或不加达拉单抗的任何剂量水平下，均未报告CRS、ICANS或GVHD病例。此外，没有观察到剂量限制性毒性或严重的治疗相关不良反应。 截至中期报告，在接受治疗的9例患者中，33%的患者出现缓解，55%的患者病情稳定。一名接受FT576单药治疗的患者，之前接受过5次治疗，三重难治性，获得了非常好的部分缓解。
Nk细胞治疗的未来之路 到目前为止，NK细胞疗法的疗效被认为与CAR - T细胞疗法相当，尽管这些药物的研究还处于早期阶段。然而，由于较短的体内持久性和细胞耗竭，目前第一代CAR - NK细胞疗法的长期疗效有限。为了潜在提高超过自体方法的疗效，甚至在实体肿瘤中产生疗效，正在考虑新的方法，包括参与不同的靶点，转导T细胞受体(TCR)表达NK细胞，多路工程和联合方案。 迄今为止，NK细胞疗法在治疗实体瘤方面还没有取得与血液恶性肿瘤相同的成功。这被认为是由于免疫抑制肿瘤微环境阻碍NK细胞的激活和功能。了解这些障碍并制定克服这些障碍的策略对于提高NK细胞治疗实体瘤的治疗潜力至关重要。随着创新的方法和临床试验的迅速出现，NK细胞治疗领域无疑是一个值得关注的领域。 参考文献： 1.Marin D, Li Y, Basar R, et al. Safety, efficacy and determinants of response of allogeneic CD19-specific CAR-NK cells in CD19+ B cell tumors: a phase 1/2 trial. Nat Med. Published online January 18, 2024. doi:10.1038/s41591-023-02785-8. 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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