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风湿性疾病是一大类主要累及关节及其周围组织的慢性炎症性疾病，大多数情况下患者需长期药物治疗，妊娠期用药难以避免。风湿性疾病患者在妊娠期的药物选择需兼顾疗效与母亲、胎儿的安全性。  女性患者围妊娠期避免使用的药物 围妊娠期应避免使用可能导致胎儿畸形的药物，风湿免疫科医生需根据患者的病情和妊娠计划，合理规划用药。备孕期和妊娠期避免使用的药物及计划妊娠前建议停药的时间，见表1。    糖皮质激素（以下简称激素）：激素是治疗风湿病的主要药物之一，建议在疾病稳定、无重要脏器累及的前提下，泼尼松≤10 mg/d（或等效的其他不含氟的激素）时考虑妊娠。如果在妊娠期出现疾病活动，经风湿免疫科专科医生评估，与患者及家属共同决定继续妊娠时，可增加激素剂量，并适当加用妊娠期相对安全的免疫抑制剂。 当胎儿因母体存在抗Ro/SSA抗体和/或抗La/SSB抗体而出现Ⅰ度或Ⅱ度心脏传导阻滞时，可考虑使用地塞米松4 mg/d，根据疗效在数周内短期使用。在妊娠后期，为促进胎儿肺成熟，亦可选用地塞米松。在终止妊娠时，酌情调整激素剂量。 对自然分娩的患者，在原使用激素的基础上，在产程启动时静脉输注氢化可的松25 mg，次日恢复原激素口服剂量。对剖宫产手术者，在原使用激素的基础上，在术中静脉输注氢化可的松50~75 mg，术后第1天使用氢化可的松20 mg，每8小时1次，术后第2天恢复原激素口服剂量。医生可根据具体情况在围手术期选择其他激素调整方案。为控制疾病活动，部分风湿病患者需在分娩后继续使用激素。 在使用激素时，可以进行哺乳，但如果泼尼松≥20 mg/d，应丢弃服药后4 h内所产的乳汁。此外，使用激素治疗的过程中，建议补充钙和维生素。 多项研究支持羟氯喹对风湿病患者妊娠的益处，包括可能降低SLE孕妇的早产率、减少狼疮复发、降低胎儿不良结局的发生风险等。有妊娠计划的患者可使用羟氯喹治疗SLE、RA、SS等风湿病，建议妊娠、哺乳期持续使用羟氯喹。抗Ro/SSA抗体和/或抗La/SSB抗体阳性的患者在妊娠期间使用羟氯喹（0.2~0.4 g/d，分2次口服），可能降低胎儿先天性心脏传导阻滞的风险。眼科并发症是羟氯喹的主要不良反应，如患者在用药期间诉有视力、视野、色觉等变化，应及时进行眼科评估。长期用药患者宜定期进行眼科检查。 包括环孢素和他克莫司。妊娠期使用环孢素3~5 mg·kg⁻¹·d⁻¹或他克莫司 2~3 mg/d可能不增加胎儿畸形的风险，但可能增加妊娠期高血压、子痫和妊娠期糖尿病的发生率。长期稳定服用环孢素或他克莫司的患者在围妊娠期不需要转换成其他药物，并酌情进行母乳喂养。使用环孢素和他克莫司的过程中，需监测血压、肾功能和血钾水平，并注意与合并用药之间的相互作用，必要时监测血药浓度。 是风湿病患者围妊娠期相对安全的免疫抑制剂，常用剂量为1.5~2.0 mg·kg⁻¹·d⁻¹。哺乳期尽量避免服用硫唑嘌呤，如病情需要不能停药，则可以酌情继续使用，建议丢弃服药后4 h内所产的乳汁。患者在使用硫唑嘌呤后需密切监测血常规，以早期发现可能的骨髓抑制。 柳氮磺吡啶可通过胎盘屏障，但可能不增加流产、低出生体重儿或先天性畸形的风险。最大剂量可用至2 g/d。柳氮磺吡啶可抑制二氢叶酸还原酶，使用该药的妊娠患者需补充叶酸（妊娠期常规补充的剂量即可）以降低胎儿唇裂、心血管畸形及尿道畸形等风险。 哺乳期患者使用柳氮磺吡啶，对健康的足月新生儿可正常哺乳，但对早产儿、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患儿以及高胆红素血症患儿哺乳需谨慎。如服用大剂量柳氮磺吡啶（3 g/d）并母乳喂养，婴儿可能出现出血性腹泻。当母乳喂养的婴儿出现顽固性腹泻或出血性腹泻时，患者应暂停哺乳或停用柳氮磺吡啶。 多项家族性地中海热患者的队列研究表明，在妊娠期服用秋水仙碱不会显著增加胎儿畸形或流产的发生率。风湿病女性患者在备孕期和整个妊娠期均可使用秋水仙。秋水仙碱在乳汁中浓度较低，在哺乳期使用相对安全。为谨慎起见，亦可以在服用秋水仙碱12 h后开始母乳喂养。  NSAIDs与不良妊娠的关系尚无定论。有研究表明，育龄期女性使用NSAIDs可能出现短暂性不孕，因而对受孕困难的女性，备孕期间应尽量避免使用。在孕早期，使用NSAIDs可能造成羊水产生过少及自然流产的风险增加，此阶段应尽量避免使用NSAIDs。在孕中期，使用NSAIDs相对安全，首选非选择性COX抑制剂。在此阶段使用NSAIDs仍存在胎儿肾功能损害、羊水过少的风险，通常在用药数日至数周后出现，大部分情况下停用NSAIDs可恢复。因此，如孕中期必须使用NSAIDs，应尽可能使用最小有效剂量和最短使用时间。进入妊娠晚期后，使用NSAIDs可显著升高胎儿动脉导管早闭的风险，应避免使用。 当布洛芬使用剂量不超过1 600 mg/d时其乳汁中的分泌量低，为哺乳期首选的NSAIDs 。哺乳期应用NSAIDs的安全性数据相对有限，少量资料显示大部分NSAIDs很少通过乳汁分泌。 妊娠期使用TNF抑制剂不增加不良妊娠事件和新生儿缺陷的发生率，且不增加新生儿发生严重感染的风险，因此TNF抑制剂对妊娠期是相对安全的药物。在备孕期和妊娠期可根据病情继续使用TNF抑制剂。妊娠期首选TNF抑制剂为培塞利珠单抗，该药可以在全妊娠期使用，无需调整剂量。而其他TNF抑制剂（包括依那西普、注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗等）需在妊娠晚期停药，以减少药物进入胎儿循环对胎儿造成潜在风险，具体停药时间依据药物半衰期的不同而有所差异。 对妊娠期有TNF抑制剂暴露的新生儿，在出生后的6个月内应避免接种减毒活疫苗，以免继发感染。对哺乳期女性，使用所有类型的TNF抑制剂均可进行哺乳。 阿司匹林在妊娠期风湿病患者中通常使用的剂量为小剂量（50~100 mg/d），单用或与低分子肝素联用，具体剂量需根据患者的药物耐受性、有无阴道出血及体重等情况进行调整。 在风湿病患者中，单用阿司匹林可用于抗磷脂抗体（aPL）阳性且未满足产科或血栓性 APS 标准的孕妇，全妊娠期均需要使用，亦可用于SLE患者以降低妊娠期高血压的发生风险。对产科APS患者，妊娠期间应使用小剂量阿司匹林和低分子肝素联合治疗。孕36周或计划分娩前1周停用阿司匹林，避免因继续使用阿司匹林而引起分娩过程中和产后出血。 对原发和继发性APS患者，妊娠期常需使用低分子肝素/肝素或与小剂量阿司匹林联用，根据病情选择预防剂量（每日1次）或治疗剂量（每日2次）低分子肝素。确定妊娠后尽早开始给药，部分反复流产的APS患者可在计划受孕当月月经结束后开始给予预防剂量，且全妊娠期使用，分娩前 24~48 h停药，分娩后12~24 h继续给药。 对产科 APS 患者，全妊娠期使用小剂量阿司匹林和预防剂量低分子肝素联合治疗，产后继续使用预防剂量低分子肝素2~12周。 对血栓性 APS 的孕妇，全妊娠期间以及产后6~12周使用小剂量阿司匹林和治疗剂量低分子肝素，孕前使用抗凝药物者产后6~12周后恢复原长期抗凝方案。 对不满足产科APS 标准的仅aPL阳性患者，无需使用预防剂量低分子肝素。 低分子肝素具体使用剂量如下：预防剂量如那屈肝素钙注射液2 850 IU（0.3 ml）皮下注射每日1次，或达肝素钠注射液5 000 IU（0.5 ml）皮下注射每日1次，或依诺肝素钠注射液 4 000 IU（0.4 ml）皮下注射每日1次；治疗剂量如那屈肝素钙注射液 0.01 ml/kg（95 IU/kg）皮下注射每日2次，或达肝素钠注射液100 IU/kg 皮下注射每日2次，或依诺肝素钠注射液100 IU/kg 皮下注射每日2次。 风湿病患者围妊娠期可安全应用IVIG。IVIG在风湿病患者妊娠期病情活动或难治性APS可以使用，剂量和疗程目前尚无统一方案，多数使用0.4g·kg⁻¹·d⁻¹，持续3~5 d，间隔3~4周1次。 白细胞介素（IL）-6受体拮抗剂：目前托珠单抗在风湿病妊娠患者中应用的安全性数据尚不充分，不建议妊娠期患者使用托珠单抗。对备孕期患者建议停用托珠单抗3个月后再妊娠。对正在使用托珠单抗的意外妊娠者，建议停用托珠单抗。由于托珠单抗相对分子质量较大，预计乳汁中浓度较低，但尚不明确其在哺乳期应用的安全性。 IL-17抑制剂：司库奇尤单抗是一种全人源化IL-17A拮抗剂，目前缺乏妊娠期和哺乳期妇女使用司库奇尤单抗的相关数据，妊娠期和哺乳期女性应避免使用司库奇尤单抗。司库奇尤单抗的半衰期为27 d，有生育能力的女性患者应在治疗期间和治疗后至少20周内采用有效的避孕方法。用药期间如发现妊娠，应停用该药。 利妥昔单抗：有限的研究数据未显示药物增加新生儿畸形的风险，但在孕中期和孕晚期用药可能导致新生儿B细胞减少和全血细胞减少。建议在计划受孕前6个月停止利妥昔单抗治疗，仅当利妥昔单抗对妊娠期风湿病患者的潜在益处大于风险时考虑使用该药物，尤其在孕中期和孕晚期尽量避免使用。关于使用利妥昔单抗治疗期间是否哺乳的问题存在争议，尚无文献报道母乳中是否可检测出利妥昔单抗，部分专家不建议用药期间母乳喂养。但利妥昔单抗是一种大分子药物，随乳汁分泌的可能性较小，亦有专家建议可酌情考虑母乳喂养。 贝利尤单抗：由于贝利尤单抗在围妊娠期使用的安全性尚无定论，育龄期女性在治疗期间和治疗结束后至少4个月内采取有效避孕措施。目前缺乏该药物通过乳汁分泌的研究数据，使用贝利尤单抗的患者建议暂停哺乳。 阿巴西普：由于缺乏妊娠期和哺乳期的安全性用药数据，不建议在妊娠期和哺乳期使用该药。育龄期女性自开始使用阿巴西普至最后一次给药结束后14周内，应当采取有效的避孕措施。接受阿巴西普治疗期间应停止哺乳，如需哺乳，应与末次给药时间至少间隔14周。 不建议在妊娠期使用该类药物。育龄期女性在接受JAK抑制剂治疗时和结束治疗后至少4周内应采用有效避孕手段。因无法排除其对新生儿和婴儿可能造成的风险，如严重感染，不应在哺乳期使用该类药物。 男性风湿病患者在生育准备期可以继续使用的药物包括硫唑嘌呤、秋水仙碱、羟氯喹和各种TNF抑制剂。柳氮磺吡啶可能导致男性可逆性精子缺乏，如发生受孕困难需在备孕前3个月停药。甲氨蝶呤、来氟米特、吗替麦考酚酯等药物的安全性尚不明确。 不能使用的药物包括环磷酰胺和沙利度胺，环磷酰胺在备孕前至少停药12周，沙利度胺在备孕前至少停药4周。除TNF抑制剂外的多种生物靶向药物在男性生殖方面的安全性数据有限，目前尚不推荐使用。 部分风湿病患者妊娠属于高危妊娠。对有妊娠计划的风湿病患者，风湿免疫科医生一方面需仔细评估患者目前病情、用药等情况是否具备妊娠条件，另一方面应就妊娠本身及用药可能对患者和胎儿的影响与患者及家属进行充分沟通；同时，风湿免疫科医生需与妇产科、生殖科、新生儿科等相关学科针对患者的个体情况密切合作、制定个体化病情监测及治疗方案，以期获得最佳妊娠结局。 参考文献：张文,李懿莎,刘冬舟,李娟,苏娟,王立,张卓莉,左晓霞,赵岩.风湿性疾病患者围妊娠期药物使用规范[J].中华内科杂志,2021,60(11):946-953。 |
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