肿瘤微环境(TME)是一个独特的代谢生态位,它可以抑制T细胞的代谢活动和抑癌作用。过去的研究强调了线粒体参与的代谢活动在CD8+ T细胞生物学多个方面的核心作用。2022年7月,哈佛大学Marcia C. Haigis研究团队发现抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)可以增加线粒体TCA循环中的琥珀酸水平,进而重建TME中CD8+ T细胞的抑癌功能。研究人员提出代谢重编程在CD8+ T细胞激活时的启动,对维持CD8+ T细胞的增殖、存活和功能至关重要,然而,TME如何影响线粒体代谢转变和CD8+ T细胞抑癌功能仍存在大量空白。 2024年3月,美国北卡罗来纳大学教堂山分校的Jessica E. Thaxton团队发现,肿瘤微环境中的代谢应激会导致CD8+ T细胞中的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)活性升高,这促使CD8+ T细胞倾向于储存而非分解脂质,脂滴在CD8+ T细胞中积累,线粒体脂肪酸氧化产生能量的代谢途径被抑制,阻碍了CD8+ T细胞的抗肿瘤功能。本研究采用了纤维肉瘤(MCA-205)、结直肠癌(MC-38)和黑色素瘤(B16-OVA)小鼠模型,发现肿瘤浸润CD8+ T细胞中与脂质代谢紊乱相关的基因显著富集,脂质积累增加大约1.5倍,大多数类别的脂质丰度都有提高。利用ACC抑制剂(ND-646)进行干预,显著降低了CD8+ T细胞的脂质合成,促进CD8+ T细胞将脂肪酸用于氧化分解并产生更多ATP,并且CD8+ T细胞经体外ACC抑制剂处理后,重新输注小鼠体内也具有更佳的抑癌疗效。 这项研究表明,抑制ACC能够改善CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的代谢状态和抗肿瘤功能,为细胞治疗产品的开发和将TME中的脂质库作为增强肿瘤免疫疗法的靶点提供了理论依据,但是ACC抑制剂的体内给药可能会导致全身代谢重塑,具体应用还需要考虑对机体外周免疫的影响。 原文链接:https://www./science/article/pii/S155041312400055X?via%3Dihub |
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