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在临床工作中，几乎所病友都会问我们，子宫内膜异位症和腺肌症是怎么发生的？我们常常看到女性25岁或以下年龄，本来是黄金年华，但子宫内膜异位症，腺肌症已经十分严重，内异症对生殖，性腺，子宫及内膜的破坏超乎想象。还看到一些病人12~18岁，本是最为健康阳光的时期，但内膜增生过长，内膜厚而纤维化，宫腔或子宫体积的一半是内膜，团状或肥厚的增生状态。月经量多，大出血或血崩，或淋漓出血月余，或反复异常出血。更为多见的是看到26~36岁或至42岁以前，子宫内膜异位症和腺肌症进展已经导致卵巢功能减退，或卵巢早衰，生育力极低下或山穷水尽。或肌层腺肌症，腺肌瘤，多发肌瘤，子宫体积肥大如孕2~3个月，子宫肌层多发团样回声，腺肌瘤，或多发肌瘤等。或者28岁，25岁以前，仍然未生育或未婚状态时，巧克力囊肿不断增长，或已经手术，术后卵巢功能严重减退，甚至早衰。在我们日常的临床诊疗工作中，几乎每天每个病例都是细节研究过程，因为每个病例具体情况和诊疗经历都不同，结合国际最新及30年来生物医药学，中医药等研究的进展，以及分子生物学和遗传学相关知识，以及性发育和环境化学，内分泌等干扰物，环境雌激素及甲醛，苯类等装修材料，以及服装鞋帽相关化学，以及饮食习惯和辛香料，还有城市化生活状态等。所有细节无不关注和分析，更详细的家系分析的详细资料，性发育和生殖情况等全部细节，因此常常我们的病历记短则A4纸十余页，多则数百页，我们没有看到任何医生能达到我们一直坚持的严谨和真实。如同多囊卵巢综合征，在若光医学，公众号，详细综述了国际相关进展和病理生理的关联证据链，以及三十年来我们诊疗多囊卵巢综合征的经验和体会。遵从内心，汇集和讲出这个世界独一无二的、我们的多囊卵巢综合征病理生理和诊疗观点。子宫内膜异位症和腺肌症等病理生理及全部表型和全部家系及环境，药物，诊疗过程的全部资料，无一不令我们深深震惊，虽然我们长期在临床工作和研究，长期面对各类复杂问题，然而，如子宫内膜异位症和腺肌症一样复杂的状态和病理损害，依旧令我们身心俱疲和倾尽心智。全部的国际相关基础与临床研究进展，各种各样的诊疗过程延误和误区等，几乎每个病例都是一部血泪史。子宫内膜异位症和腺肌症的病因，从产前和胚胎期已经开始。从胚胎发育期，甚至表观遗传学角度，从配子期开始，以及在出生后不同的年龄阶段，子宫内膜异位症的发生发展与演变，表型变化有所不同。 
子宫内膜异位症贯穿整个生命历程。虽然子宫内膜异位症的自然史仍不清楚，但新出现的证据表明有一个关键的暴露和发展窗口。由于子宫内膜异位症相关的疼痛症状最常发生在青春期和青年期，子宫内膜异位症的发病和发展的病理生理步骤必须在生命周期中更早发生。基因位点与子宫内膜异位症的风险相关;也有证据表明，生命阶段的特定风险因素。在作出明确诊断之前，妇女往往忍受多年的症状，而对健康和生活质量的负面影响，以及多系统并存的情况，累积。母体产前低雄和高雄导致子代女性子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征的发生。 
子宫内膜异位症（EMS）和多囊卵巢综合征(PCOS)之间的表型在多个类别中都很明显，从轴、腺、靶各个层次，产前雄激素影响导致子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征相对立表型和不同转归。在轴激素FSH/LH，泌乳素PRL，AGD肛门生殖器距离，第2和4指比值，芳香化酶活性相关雌E2/雄T比例，雌/孕比例和效应。卵泡凋亡和小卵泡排卵及排卵频发提前，卵泡发育快，黄体功能不足及黄体期缩短，或黄体萎缩不全，颗粒细胞功能下降。卵巢功能减退，储备下降，卵泡数量绝对减少，性腺缩小，慢性纤维化萎缩等。内分泌失衡：雌/雄，雌/孕比例和效应差异，导致内膜增生过长，内膜息肉样增生，内膜纤维化，分泌转化不足及血供下降。盆腔炎症（免疫微环境炎症）及慢性疼痛及炎症介质前列腺素合成增加，盆腔充血，宫外孕，输卵管上皮炎症及通而不畅。腰臀比下降等全身性表型变化等。在子宫内膜异位症（EMS）和多囊卵巢综合征(PCOS)分别存在对立表型。
Life history生活史(紫色)，reproductive physiology生殖生理(蓝色)，morphology身体形态(绿色)，hormones荷尔蒙，early
development早期睾酮介导的发育(红色)、成人内分泌活动(橙色)。AGD，肛门生殖器距离；AMH，抗Müllerian激素；BMI，身体质量指数;E2/T，雌二醇相对于睾酮；LH/FSH，促黄体生成素相对于促卵泡激素；OT,催产素；WHR，即腰臀比；β,β内啡肽FIGURE 2Diametric phenotypes
between endometriosis and polycystic ovary syndrome (PCOS) are evident across
multiple categories, including early testosterone‐mediated development (red),
adult endocrinological activity (orange), body morphology (green), reproductive
physiology (blue), and life history (purple). AGD, anogenital distance; AMH,
anti‐Müllerian hormone; BMI, body mass index; E2/T, estradiol relative to
testosterone; LH/FSH, luteinizing hormone relative to follicle‐stimulating
hormone; OT, oxytocin; WHR, waist‐to‐hip ratio; β, β‐endorphin子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征（PCOS）之间的直径表型在多个类别中都很明显，包括早期睾酮介导的发育（红色）、成人内分泌活动（橙色）、身体形态（绿色）、生殖生理学（蓝色）和生活史（紫色）。肛门生殖器距离；AMH，抗米勒激素；BMI，体重指数；E2／T，雌二醇相对于睾酮；LH/FSH，相对于卵泡刺激素的促黄体生成素；OT、催产素；WHR，腰臀比；β、β-内啡肽子宫内膜异位症和子宫肌瘤在遗传学上具有共同起源。 子宫内膜异位症，子宫肌瘤，腺肌症，内膜息肉，在病理生理上具有同向性，遗传学上具有共同起源。UL
GWAS荟萃分析中29个独立基因座具有显著相关性的前导SNPs综述
SNP单核苷酸多态性、RA风险等位基因、OA其他等位基因，欧洲样本中RAFEUR平均风险等位频率，OR比值比如果大家仔细看上表中的基因，列表中的相关基因与下图子宫内膜上皮和间质细胞相关通路与基因具有关联。这与子宫内膜异位症内膜分泌转化，以及蜕膜化及蜕膜化缺陷相关。
雌二醇是子宫内膜异位症中一种重要的促生长、促血管和促有丝分裂的类固醇激素。间质和上皮细胞之间的相互作用对子宫内膜的一些功能至关重要，包括增殖、迁移和蜕膜化(子宫内膜的分泌转化)。旁分泌因子由一个隔室分泌，并且可以激活另一隔室的不同信号通路。例如，雌二醇的原位累积部分是由分解代谢酶17β羟类固醇脱氢酶2（HSD17B2）的上皮局部水平降低介导，其将雌二醇转化为雌酮。雌二醇的作用通过经典的雌激素受体（ERα和ERβ）和通过膜相关的G蛋白偶联的雌激素受体（GPER）介导。在内异症中雌激素应答基因上调的例证是GREB1、MYC和CCND1。相比之下，孕激素受体信号(通过孕激素受体PRA和PRB传递)在子宫内膜异位症中往往减少，孕酮调节基因，如PAEP(编码糖蛋白)，HSD17B2和Tob1等表达不足。前列腺素E2（PGE2）信号传导[其导致类固醇生成因子1（SF1）介导的芳化酶表达上调]也参与维持雌激素环境。更有争议的是促性腺激素卵泡生成素（FSH）可能对子宫内膜或子宫内膜异位症细胞有直接影响。王若光教授前期性发育差异（DSD）课件中，关于性发育相关分子网络通路，提示了子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征发生的起源 
大家如果仔细对比上述基因，上图性发育与性别分化发展相关基因网络通路，不仅仅决定了性别分化与内外生殖性器官的长成和分化，以及女性雄激素效应强化，男性雄激素效应弱化的传统经典性发育异常和差异（DSD）疾病。同时也存在女性雄激素弱化，男性雄激素过于强化等一直在性发育和分化中少有研究的，与成年后表型子宫内膜异位症（低雄，低孕，高雌激素效应），以及男性雄激素强化相关的痤疮、脱发和糖尿病等问题。从上述王若光教授相关课程可知，性发育相关问题是一个复杂长久的体系。子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征，以及子宫异常出血，以及流产和生殖性发育异常等各类色谱带式由浅入深的性激素效应相关疾病，在基因网络上理解，则更具有立体性和全面性。子宫内膜异位症并不能完全是宿命论，人工流产等是重要点燃因素。 内异症人群部分易孕，但一旦人工流产一次或多次时，子宫内膜异位症和腺肌症则被点燃而发病，在流产后的数年出现严重或明显表型。现实中我国是人工流产最多的地区，特别是年纪轻女孩流产人数之多令人忧虑。这也加重子宫内膜损伤及子宫内膜异位症和腺肌症的发病，甚至影响终生。反复辅助生殖及雌激素制剂的使用也是子宫内膜异位症和腺肌症点燃，发展和加重的原因。在临床可以看到较多反复试管婴儿失败病例数年就表现为典型内异症或腺肌症表型。卵巢功能减退或腺肌症或子宫肌层不匀，或子宫肌瘤进展。我们认为，子宫内膜异位症和腺肌症是一种城市病。城市中各类化学污染，特别是长期慢性缺氧是雌激素合成转化及前列腺素合成转化增加的原因。
在子宫内膜异位症病理生理复杂化进展中，环境内分泌干扰物，环境生活等因素也是病理发展因素。
EMS和子宫腺肌病表现出重叠的表型。腺肌症adenomyosis被称为Endometriosis。相似之处在组织学和表型中。然而有差异。EMS的存在可能是腺肌病随后发展的一个促成因素，这是全身炎症反应改变的结果。暴露于具有内分泌干扰能力的环境毒物在EMS和子宫腺肌病发病机制中潜在作用。流行病学和实验研究支持环境内分泌干扰物（EDC）在EMS发生中的作用；少数研究探讨了毒物暴露与子宫腺肌病风险之间潜在关系。EDC促进EMS和子宫腺肌病共同发展的潜在机制。对更有效的治疗和预防策略至关重要。腺肌症和内异症表型和病理生理存在差异及共同之处。在病理内膜侵及子宫肌层和腹腔及其他部位；子宫体积形态及子宫本身破坏，以及全身性和以盆腔经血倒流为主要范围的病理侵害；发生年龄腺肌症多在35岁以上，而内异症发病可以从青春期表型。在共同表型和病理方面，均有全身性慢性炎症及衰老病理，多因素作用，痛经和育力下降，卵巢功能减退或早衰或反复妊娠失败，难治性不孕等。二者都与EDC（环境内分泌干扰物）相关。均属于雌激素介导依赖相关。孕雄相对不足或绝对不足关联等等。
环境内分泌干扰物（EDC）通过内源性雌激素效应机制，转录激活因子或抑制因子影响靶基因，以及表观遗传学甲基化异常等干扰下游蛋白功能；或通过活性氧簇（ROS）等通路损伤配子（卵母细胞）线粒体功能等导致生殖细胞衰老机制。许多内分泌干扰素能与内源性雌激素竞争ERa和ERa的结合位点。ERβα会影响到整个身体与生殖表型，比如PGR的上调。在子宫内膜异位症和子宫腺肌病的妇女中发现ER/PGR表达的改变。此外，ERα的甲基化失活及其与ERβ比值和PGR表达的降低在发育性毒物接触疾病样表型的小鼠模型中也有特征。当内分泌干扰物与雌激素受体结合后，该复合效应就转移到细胞核中，并与靶基因的高分辨雌激素受体结合，从而改变转录。EDC也可以与膜结合的ER结合，从而导致下游辅因子的募集和第二信使的激活。反过来，第二信使可以磷酸化ER导致靶基因的转录激活或抑制。子宫内膜异位症和子宫腺肌病患者的ERα:ERβ比值的异常被归因于ER基因内区域的甲基化状态的变化。研究表明，Erα基因3'启动子和CpG岛附近的甲基化和子宫内膜异位症间质细胞中ERβ基因CpG岛的低甲基化与正常子宫内膜基质细胞相比，发现甲基化与子宫内膜异位症和子宫腺肌病患者的蛋白表达呈负相关。雌激素唤起防止DNA损伤的保护，防止在正常生理状态下的活性氧(ROS)的生产，然而，外源性雌激素化合物能够抑制这一功能。暴露于EDC可增加ROS，导致氧化应激，这与子宫内膜异位症和子宫腺肌病的发病机制有关。
确实生活中塑料和芳香烃类较多，塑料聚乙烯都是影响内分泌加重子宫内膜异位症和乳腺负担的因素，特别是加热状态下，各种塑料的涂层，不粘锅的涂层等均影响，建议服用辅酶Q10，线粒体素，乙酰半胱氨酸泡腾片，番茄红素等抗氧化剂或还原剂服用有帮助。平时喝豆浆或黄酮类等植物雌激素成分，或吃海带（多糖，需要做熟）也有帮助阻止雌激素依赖性疾病的进展。我们建议子宫内膜异位症诊断，需要基于和建立EMS表型证据链，达到观一人而知全家，对所有病例均需要家系分析，以及终生问题的关注和关联。
我们反对囿于腹腔镜病灶及病理诊断，导致几乎所有病例都存在诊断延迟；由于EMS缺乏特异性生物标志物以诊断，以及EMS导致的生殖损害，病理产科后果目前普遍性缺乏认知。主要原因在于临床医生对分子病理生理与临床认知很远距离；因此几乎所有病例的专业治疗干预延迟，全生命周期观念缺乏，从幼年开始关注的相关理念和体系性表型证据链的建立仍然困难重重。
基础研究及临床基础研究进展，与临床现实认知层次之间差异巨大。国际研究进展与国内认知现状存在落差。导致临床对子宫内膜异位症的诊断认知仍然严重滞后。前期公众号文及本文图片，引自王若光教授系列课程内容。
参考文献（略）
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