【原】湘大黄华文教授Org. Lett.：铜催化1,3-二烯的多组分选择性1,2-砜醚化

导语

烯烃的双官能化是有机合成领域的重要工具，可以同时引入不同的官能团组分，从而快速构建复杂的骨架，是药物的合成和工业应用不可或缺的合成方法。另一方面，砜类化合物具有独特的稳定性、新陈代谢和脂解作用，在生物和医药应用领域的分子合成中一直备受关注。近日，湘潭大学化学学院黄华文教授在温和条件下发展了一种铜催化1,3-二烯的多组分选择性1,2-砜醚化策略，该策略机理研究表明铜催化剂介导的SET过程和氯代中间体的生成是高效实现这一转化的关键。相关成果在以“Copper-Catalyzed 1,2-Sulfonyletherification of 1,3-Dienes”为题在线发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.4c00454）。

（图片来源：Organic Letters）

前沿科研成果

铜催化1,3-二烯的多组分选择性1,2-砜醚化

烯烃的双官能化是有机合成领域的重要工具，可以同时引入不同的官能团组分，从而快速构建复杂的骨架，为药物合成和工业应用做出了巨大贡献。其中，1,3-二烯具有独特的结构特性和多反应位点特性，可实现多种后期官能化模式，但是在区域和立体选择性方面面临着巨大挑战。经过长期发展，1,3-二烯的自由基引发官能化取得了重大进展，发展出几种经典的反应模式，1,2-双官能化，1,4-双官能化以及脱氢官能化（图1a）。另一方面，砜类化合物由于其独特的稳定性、代谢和脂解作用，在生物和药物应用和分子合成中一直备受关注。因此，开发直接、温和、高效的含砜片段化合物合成策略一直是有机合成的热点。基于1，3-二烯的磺酰化策略（图1b-c) (Org. Lett. 2018, 20, 6250-6254; ACS Catal. 2023, 13, 9254-9263）和烯烃的磺酰卤化进展（J. Org. Chem. 2019, 84, 4525-4533; ACS Catal. 2019, 9, 1103-1109），作者设计利用1,3-二烯和磺酰氯构建具有多后期修饰位点的烯丙基卤化物，然而在溶剂筛选过程中意外获得了烯丙基1,2-砜醚化产物（图1d）。

图1. 1,3-二烯的1,2-双官能团化（图片来源：Organic Letters）

作者选取1-苯基-1,3-丁二烯（1a）、4-氯苯磺酰氯（2a）和甲醇（3a）作为模板底物，经过条件筛选，确定最佳条件为Cu₂O作为催化剂，4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶作为配体，DCE为溶剂，于60℃氩气条件下反应30 h，以70%的产率获得了1,2-砜醚化产物4aaa。

随后，作者分别考察了烯烃（1）、磺酰氯（2）和醇类（3）的底物普适性范围。首先，在芳基1,3-二烯的苯环对位（1a-f）、间位（1g-h）和邻位（1i-k）带有取代的底物均能以中等至优秀的收率获得目标产物。作者同样对模板反应进行了克级放大，仍能以52%的收率获得1,2-砜醚化产物。2，4-二氯（1l）和2-溴-4-氟（1m）双取代的底物分别以40%和39%的产率得到产物。α-甲基取代的1,3-二烯底物（1n）也能以50%的收率进行转化。然而，对于3-噻吩丁二烯（1o）和芳基三联烯（1p）还是有一定的局限性。随后，对磺酰氯的底物普适性进行了探索。一系列芳基磺酰氯的芳环对位带烷基（2c-d, 2h）、卤素（2e-g）、氰基（2i）和硝基（2j）的底物都能良好的适应。双取代磺酰氯（2k-l）、2-萘（2m）、2-噻吩（2n）和3,5-二甲基异噁唑（2o）底物都能成功进行1，2-砜醚化转化。作者还尝试了一些烷基磺酰氯底物（2p-t），同样也不受限。作者同样对各种醇类，包括伯醇（3a-f）、仲醇（3g-h）、叔醇（3i）多种底物进行了考察，均能以中等到良好的收率收获预期产物。最终，作者还尝试了多种其他的亲核试剂，通过GC-MS检测发现在现有的催化体系下也具有转化的潜力。

图2. 多组分选择性1,2-磺酰基醚化反应的底物范围（图片来源：Organic Letters）

为了探明反应机理，作者进行了一系列控制实验。通过加入TMEPO和1,1-二苯乙烯进行自由基捕获，并成功捕获到了磺酰基自由基（5），验证了该策略可能包含了一个自由基历程（图3a-b）。随后通过缩短反应时间和分步实验证明了氯代中间体（4aaa’和4kaa’）的生成，并会在后续反应中转化为预期的1,2-砜醚化产物（图3c-d）。当异戊二烯底物（1q）参与反应时获得是烯烃与磺酰氯的1,4-磺氯化产物（4qaa-1和4qaa-2）（图3e）。用苯乙烯（6）替换芳基1,3-二烯时，获得同样为烯烃与磺酰氯磺氯化产物（7’）（图3f）。当作者用2-萘乙烯（8）替代芳基1,3-二烯时，分别以53%和25%的收率获得了1,2-砜醚化产物（9）和1,2-磺氯化产物（9’）（图3g）。这些结果表明，芳基取代基和1,3-二烯的结构共同影响了这种多组分双功能化的区域选择性和亲核过程。最后，作者使用手性双恶唑啉配体（L*）代替联吡啶L1获得了无任何对映选择性的产物4aaa，这表明C-O键的形成非常依赖于极性途径，而不是铜介导的途径（图3h）。

图3. 机理控制实验（图片来源：Organic Letters）

根据控制实验和文献报道，作者提出了该铜催化多组分选择性1,2-砜醚化可能的催化循环。最初，这种双官能化是由4-氯苯磺酰氯2a与Cu(I)的单电子转移（SET）引发，同时产生磺酰自由基A和Cu(II)卤配合物。随后，磺酰自由基A对苯基丁二烯1a进行分子间区域选择性加成，生成关键且相对稳定的烯丙基碳自由基B。自由基中间体B被Cu(II)卤配合物氧化，获得阳离子中间体C或进一步得到不稳定的烯丙基氯化产物4aaa’。最后，通过甲醇3a对烯丙基离子中间体C的亲核进攻和甲醇3a对烯丙基氯化产物4aaa’的亲核取代两种亲核途径获得最终的1,2-砜醚化产物4aaa。此外，中间体C还可以经过脱质子化步骤，得到脱氢磺酰化产物D。

图4. 可能反应机理（图片来源：Organic Letters）

综上所述，作者开发了一种有效的铜催化1,3-丁二烯三组分区域选择性1,2-双功能化策略，在简单、温和和无碱的条件下，利用廉价易得的磺酰氯和简单醇类，为具有广泛官能团耐受性和优良的化学和区域选择性的磺酰化烯丙基醚化合物提供了一条直接的途径。关键的铜介导的SET过程和烯丙基自由基中间体是有效实现该策略的重要因素。已有的40多个合成实例进一步证明了该1,2-磺酰醚化策略具有出色的底物适应性、化学选择性和区域选择性，希望能为烯烃的双官能团化和有机砜化学的进展贡献微薄之力。

本论文实验由湘潭大学化学学院博士研究生陈镤为本文第一作者，论文通讯作者为湘潭大学黄华文教授。研究工作得到了国家自然科学基金（22071211）、湖南省教育厅科研基金（21A0079和18C0089）、河南师范大学化学与化工学院开放研究基金（2022C02）的支持。

教授简介

黄华文教授，2009年6月毕业于西北大学，获工学学士学位。2014年6月毕业于华南理工大学，获工学博士学位，同年7月进入湘潭大学化学学院工作，加入“绿色合成与催化”研究团队。2016年获得中国留学基金委支持以博士后身份赴德国哥廷根大学进修，合作导师Lutz Ackermann教授。2019年获中共湖南省委“湖湘青年英才”称号。2020年获湖南省优秀青年基金。2021年获湖南省化学化工学会第十七届青年化学化工奖。现为湘潭大学化学学院教授、博士生导师。参加工作以来依托教育部和湖南省重点实验室等平台，围绕“环境友好型有机合成化学新策略开发和应用”这一主题展开原创性研究，取得了一系列研究成果。目前以第一作者或通讯作者身份在Chem. Soc. Rev.、Angew. Chem. Int. Ed.等期刊发表SCI论文100余篇（中科院一区论文60余篇）。H因子47，论文他引次数超过5000次，先后有6篇论文入选ESI高被引论文，3篇论文入选Green Chem.年度热点论文。申请专利20余项（授权13项，转让1项）。担任Chin. Chem. Lett.及Chin. J. Org. Chem.期刊青年编委，Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、ACS Catal.、Green Chem.、Org. Lett.等国际权威期刊的独立通讯审稿人。

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