重磅！罗氏伊纳沃利昔布获中国优先审评用于治疗PIK3CA突变激素受体阳性HER2阴性乳腺癌

　　2024年4月16日，国家药品监督管理局正式授予罗氏的磷脂酰肌醇3激酶α抑制剂GDC-0077（通用名：伊纳沃利昔布）联合哌柏西利与内分泌疗法用于治疗磷脂酰肌醇3激酶α编码基因PIK3CA突变、激素受体阳性、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的优先审评资格。伊纳沃利昔布有望成为国内乳腺癌领域首个获批的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂，填补PIK3CA突变激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌治疗空白，开启激素受体阳性乳腺癌精准治疗新时代。

伊纳沃利昔布具有显著临床优势

实现无进展生存获益超双倍，且安全可控

　　国家药品监督管理局本次授予伊纳沃利昔布治疗PIK3CA突变激素受体阳性HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌优先审评资格主要依据其关键性III期INAVO120研究^[1]阳性结果。

　　INAVO120研究^[1]是全球多中心双盲随机对照III期临床研究，旨在评估伊纳沃利昔布＋哌柏西利＋氟维司群对比哌柏西利＋氟维司群在PIK3CA突变的激素受体阳性HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。结果显示，与哌柏西利＋氟维司群的对照组相比，伊纳沃利昔布＋哌柏西利＋氟维司群的三药联合方案实现无进展生存获益超双倍（15.0个月比7.3个月），疾病进展或死亡风险降低57%（风险比：0.43，95%置信区间：0.32～0.59，P＜0.0001）。并且无论是不同地区、绝经前后、肝转移与否、原发或继发内分泌治疗耐药等关键性亚组患者，接受伊纳沃利昔布＋哌柏西利＋氟维司群治疗均观察到与总人群一致的获益。

　　其他次要终点的数据亦显示，联合治疗组的客观缓解率、缓解持续时间和疾病控制率均有显著提高。虽然总生存数据尚未成熟，但已观察到获益趋势。此外，伊纳沃利昔布联合治疗安全性可控、停药率低、未观察到新的安全性信号。

　　INAVO120研究^[1]结果为伊纳沃利昔布联合哌柏西利和氟维司群，作为PIK3CA突变激素受体阳性HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的一线治疗选择提供了坚实的循证医学证据。

伊纳沃利昔布获优先审评

引领中国激素受体阳性乳腺癌精准诊疗新纪元

　　临床中约40%的激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变^[2]，相比PIK3CA野生型患者，PIK3CA突变型患者的预后较差，传统治疗效果不佳，且对内分泌治疗和化疗耐药^[2,3]。伊纳沃利昔布是新一代磷脂酰肌醇3激酶抑制剂，作为同类中最佳潜力的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂，伊纳沃利昔布兼具高选择性抑制磷脂酰肌醇3激酶α并且能特异性降解磷脂酰肌醇3激酶α突变蛋白质的双重作用机制，可以实现持续的通路抑制^[4-6]。此次在中国获优先审评资格，有望加速伊纳沃利昔布的审评审批，推动研究成果转化到临床，革新PIK3CA突变激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌治疗格局，给这部分乳腺癌患者带来精准、高效、安全的治疗选择。

关于激素受体阳性HER2阴性乳腺癌

　　激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌约占总体乳腺癌的70%^[7]，内分泌治疗是其重要治疗手段，但仍存在预后较差人群。磷脂酰肌醇3激酶→蛋白激酶B→哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PAM）信号通路在乳腺癌中存在广泛激活，与乳腺癌发生、进展以及预后较差密切相关^[8,9]。磷脂酰肌醇3激酶位于PAM信号通路的上游，通过将磷脂酸肌醇双磷酸转化为磷脂酸肌醇三磷酸激活下游效应因子，在该通路中扮演着重要角色。磷脂酰肌醇3激酶通路中有很多关键分子，其中PIK3CA是最常见的突变基因。临床中约40%的激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变^[2]，此类患者预后较差且对内分泌治疗和化疗都存在一定程度的耐药，存在巨大未被满足的临床需求^[2,3]。

关于伊纳沃利昔布

　　伊纳沃利昔布是一款具有高选择性的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂，其对磷脂酰肌醇3激酶α的选择性抑制力是其他I类磷脂酰肌醇3激酶亚型的300倍，而且可以特异性地降解磷脂酰肌醇3激酶α突变体，防止磷脂酸肌醇三磷酸累积，使下游蛋白激酶B信号传导减弱，从而抑制细胞增殖，且减少因抑制野生型信号传导所致的全身性副作用^[4-6]。既往I/Ib期GO39374研究^[10-14]已经证实，伊纳沃利昔布单药或联合治疗显示出抗肿瘤活性和可管理的安全性特征，长期治疗安全性佳。目前，伊纳沃利昔布仍有两项Ⅲ期临床研究正在进行：

• INAVO121研究：旨在评估PIK3CA突变激素受体阳性HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者接受伊纳沃利昔布或阿尔卑利昔布＋氟维司群联合治疗的疗效及安全性。
• INAVO122研究：旨在评估伊纳沃利昔布＋帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂赫双妥联合方案与安慰剂＋赫双妥作为PIK3CA突变HER2阳性晚期乳腺癌患者一线维持治疗的疗效及安全性。

参考文献

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