目前普遍认为，临床并发症如腹水、肝性脑病、胃肠道出血和黄疸等的出现标志着肝硬化从代偿阶段向失代偿阶段过渡。肝硬化失代偿与患者预后的恶化显著相关，因此被认为是死亡风险最重要的分层变量。
我们目前对失代偿肝硬化的分类是基于一项回顾性队列研究的发现，该研究显示5年内失代偿引起出血的患者死亡风险为20%，任何非出血事件的患者死亡风险为30%，其中大部分为腹水，而任何两个以上事件的组合的死亡风险为88%。
根据这些发现，这三种情况已被定义为3、4和5期，1期和2期定义为代偿性肝硬化：在1期中，没有静脉曲张的存在，在2期中，有静脉曲张的存在，1期和2期的死亡风险分别为1.5%和10%。然而，这种分期方式没有考虑失代偿事件的发作方式和严重程度。
关于这一问题，最近的一个最重要的成果之一是将“急性失代偿（AD）”定义为介于稳定的失代偿肝硬化和ACLF之间的一个特殊阶段。AD首先在CANONIC研究中被提出，然后在PREDICT和ACLARA研究中被定义为“肝硬化失代偿的一种独特临床表现，即2周内在原有失代偿期肝硬化基础上首次或复发的2级或3级腹水，既往意识正常的患者首次或复发的急性肝性脑病，急性消化道出血，以及任何类型的急性细菌感染，或任何这些并发症的组合”。
AD定义的最大创新元素是强调失代偿发生途径的重要性。肝硬化并发症的迅速发生是AD定义的基石，“急性”一词在定义中重复了四次。并且更重要的是，所有被纳入CANONIC研究和PREDICT研究的患者都接受了住院治疗。
然而，肝硬化并发症并不一定需要住院治疗，并且可能会逐渐发展。全世界有数百万肝硬化患者逐渐出现2级或3级腹水、1级或2级肝性脑病或黄疸并作为门诊患者接受治疗，一些专家最近提出将这种失代偿途径定义为“非急性失代偿（NAD）”。
尽管AD和NAD对肝硬化患者的临床结局可能产生不同的影响，但AD和NAD目前仅代表着一个通过临床经验提出但未经过验证的假设。
为了验证这一假设，必须解决许多问题。有多少代偿性肝硬化的患者会发展AD或NAD？有多少患者在NAD的基础上发展AD？这些病情对患者预后的影响是什么？NAD患者和AD患者之间的主要区别是什么？
近期，意大利帕多瓦大学医学系的Paolo Angeli教授团队于Journal of Hepatology发表了研究A new clinical and prognostic characterization of the patterns of decompensation of cirrhosis。这项前瞻性研究首次对肝硬化患者中NAD和AD的发生率及其对预后的影响进行了分析。
2003年1月至 2021 年 6 月期间，招募了来自意大利两个三级中心（帕多瓦和米兰）的617名肝硬化门诊患者，并进行前瞻性随访，直至研究结束、死亡或肝移植。随访期间记录的并发症，如果需要住院治疗，则被视为AD；如果在门诊诊所处理，则被视为NAD。
1) 患者的基线及随访期间的临床特征
在入组期间，评估了 1,017 名门诊患者是否纳入研究，其中749名来自帕多瓦中心，268名来自米兰中心。帕多瓦队列中的376名患者和米兰队列中的24名患者在第一次评估时已经患有失代偿性肝硬化，或者在过去6个月内发生过失代偿发作。因此，该研究纳入了 617 名患者，帕多瓦队列373名患者，米兰队列 244 名患者。
随访期间，463例患者（占患者总数的75.0%）未发生任何失代偿事件。在发生并发症的154例患者中，NAD发作69例（44.8%），AD发作85例（55.2%）。在首次失代偿发作为NAD的69例患者中，54例（78.2%）出现腹水，13例（18.8%）出现HE，2例（2.9%）出现腹水和HE合并发作。在85例AD患者中，29例（34.1%）有腹水，28例（32.9%）有HE，23例（27.1%）有胃肠道出血，5例（5.9%）有腹水和HE或腹水和胃肠道出血。在 69 例首次发作 NAD 的患者中，有 29 例 （42.0%） 在中位随访11个月后发生AD（IQR 4-20.3）。
根据失代偿模式，纳入时患者的临床和实验室特征如表1所示。多变量分析结果显示高MELD评分和NSBB预防与NAD或AD的风险较高相关，而有效的病因学治疗与NAD和AD的风险较低相关。
表1. 根据失代偿模式分类的纳入时患者的临床特征
2) 生存率、死亡率预测因素和次要结局
133例患者（21.6%）在随访期间失访。在随访过程中（中位数60个月，IQR 32-114），111例患者（18.0%）死亡，其中包括39例无ND患者（占所有ND患者的8.4%），31 例NAD患者（占所有NAD患者的 44.9%），41例AD患者（占所有 AD 患者的 48.2%，p <0.001）。17例ND患者（占该组所有死亡人数的43.6%）、18例NAD 患者（占该组所有死亡人数的 58.1%）和31名AD（占该组所有死亡人数的 75.6%，p= 0.014）患者的死亡是由肝脏原因引起的。
在所有患者中，59例（9.5%）接受了肝移植，其中包含30例ND患者（占所有 ND 患者的 6.5%），12例NAD患者（占所有 NAD 患者的 17.4%），17例AD患者（占所有AD患者的 20.0%，p <0.001）。97例患者（15.7%）发生 HCC，包含ND患者60 例，NAD患者14 例，AD患者23 例 （p = 0.003）。1例ND患者（0.1%）、16例NAD患者（23.5%）和27例AD患者（31.4%）在随访期间发生ACLF（p <0.001，NAD和AD之间无显著差异）。三组患者的主要临床结局见图1。
图1.根据失代偿类型报告研究中纳入患者的主要临床结局的桑基图
Cox 比例风险模型结果显示AD（与ND相比）、NAD（与ND相比）、MELD评分和NSBB预防为死亡率的独立预测因子（表2）。在多变量模型中，将NAD作为参考，AD仍与更高的死亡风险相关（RR 2.92,95% CI 1.40-6.08，p=0.004）。
表2. 多变量分析的死亡率预测因子
近50%的门诊肝硬化患者首次发生失代偿是非急性的。与无失代偿相比，此类事件与生存率降低相关。患有NAD的患者必须格外小心地治疗并密切监测，以防止AD的发展。
肝硬化的失代偿可以发生在两种不同的途径中，NAD和AD，它们对死亡率的影响不同。这项多中心研究首次调查了非急性失代偿（NAD）在肝硬化患者中的作用。我们的数据表明，肝硬化患者中几乎一半的失代偿可以被认为是NAD，并且此类事件的失代偿相关的死亡风险相对较高。这项研究具有重要的临床意义，因为它强调了需要密切监测发生NAD的患者，以防止进一步的失代偿事件发生并降低死亡率。
文献索引：Tonon M, D'Ambrosio R, Calvino V, Tosetti G, Barone A, Incicco S, Gambino C, Gagliardi R, Borghi M, Zeni N, Piano S, Lampertico P, Angeli P. A New Clinical and Prognostic Characterization of the Patterns of Decompensation of Cirrhosis[J]. Journal of Hepatology, 2024,80(4):603-609.
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