HFIP在芳环卤代反应中的牛逼表现，应用和原理解析

背景介绍

芳环的卤代反应是有机合成中非常重要和常用的方法之一，得到的芳香卤代物可以实现多种转化。芳环的卤代反应机理是芳环的亲电取代反应，越富电子的芳环越易发生取代反应，富电子芳环的卤代比较经典的条件是乙腈作溶剂，NXS作为卤代试剂，有时也通过加入适当的酸来促进反应。而缺电子芳环的卤代反应我们往期已经有过介绍（详见：非强酸条件下：缺电子芳环的亲电氯、溴或碘代反应），这里不再赘述。

本期，小编将介绍六氟异丙醇（HFIP）在亲电卤代反应中的奇妙作用，首先，以苯甲醚为底物，我们来看看不同溶剂下溴代反应的情况（下图），可以看出，在乙腈中反应需要24小时完成全部转化，在三氟乙醇(（TFE）中，可以加快到1小时完成全部转化，而在HFIP中，反应可以进一步加快到15分钟完成。那到底是什么原因造成的呢，继续阅读后文你将收获答案。

底物范围

反应的底物适用性毋庸置疑，非常不错，在给电子取代基的邻对位都可以高效取代，反应时间也都较短，产率较高。芳环越富电子，反应越快。吲哚的2位和3位也都反应，吲哚氮原子上可以是不同的保护基。可以兼容芳环上的醛基，不会被氧化。

碘代和氯代反应也同样高效，也可以兼容芳环上的醛基，不会被氧化。从反应时间来看，碘代快于溴代快于氯代。

一锅法多取代

对于1,3-二甲氧基苯，可以通过一锅法，分阶段加入不同的NXS，得到不同的双卤代芳环产物，产率也都非常高。

卤代串联Suzuki偶联

由于该反应的条件非常简单，可以不用分离卤代产物，直接一锅法，加入硼酸和钯催化剂进行反应，得到Suzuki偶联的产物。

原理与总结