100种自身免疫性疾病简介（6）

51. 狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）

流行病学：人群发病率为30.13~70.41/10万人，是SLE最常累及的器官，40%~60%的SLE患者起病初即有狼疮肾炎。我国LN的发生存在地域差异，LN在SLE肾脏损伤中的比例随着纬度的降低而增加，表明环境因素在LN的发生中发挥重要作用。

临床表现：临床表现轻重不一，轻者仅有少量蛋白尿和（或）血尿，重者出现肾病综合征，或快速进展性肾小球肾炎。肾脏病理改变更加多样化，病变轻者可为肾小球病变轻微，重者可表现为弥漫增生性肾炎，甚至新月体性肾炎。

发病机制：循环或原位免疫复合物沉积引起肾脏损伤所致，少部分SLE通过非免疫复合物途径（如狼疮间质性肾炎），或肾血管病变损伤肾脏。遗传因素在SLE和LN的发生和发展中起着重要的作用

52.IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN）

流行病学：亚洲或太平洋岛屿血统的人比美洲土著人有更高的 IgAN 发病率。在所有肾活检诊断中，亚洲人的患病率最高，为 30%~60%，也是慢性肾脏疾病的主要原因，在确诊后约 20 年，高达 40%的患者进展为终末期肾脏疾病。

临床表现：反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，可伴有不同程度蛋白尿，部分患者可以出现严重高血压或者肾功能不全。

发病机制：IgA1 (Galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1)的异常糖基化（铰链区有半乳糖缺乏的 O-糖链），机体产生针对异常糖基化 O-连接聚糖的抗体，进而形成免疫复合物，激活系膜细胞，诱导细胞外基质、细胞因子和趋化因子的增殖和分泌，从而导致肾脏损伤。

M. Gentile et al. Immune abnormalities in IgA nephropathy，Clinical Kidney Journal, 2023, vol. 16, no. 7, 1059–1070

53. IgA 血管炎（IgA vasculitis，IgAV）

流行病学：又称过敏性紫癜(HSP)，是儿童时期最常见的一种白细胞碎裂性小血管炎。儿童年发病率（6.1~55.9）/10万，其中4~6岁儿童年发病率最高（70.3/10万）。亚洲人群发病率较高，黑种人发病率最低 。IgAV主要发生在秋、冬和春季，夏季少见，男女发病率之比为（1.1~1.5）∶1。

临床表现：非血小板减少性紫癜、关节痛、腹痛及肾炎为主要临床表现。

发病机制：常见的病原体，如链球菌、支原体及幽门螺杆菌等是触发IgAV发病的重要因素。患者外周血B淋巴细胞中β-1，3半乳糖基转移酶的活性降低，导致IgA1铰链区末端β1-半乳糖基缺失，使得IgA1的N-乙酰半乳糖胺(GalNac)残基暴露成为新抗原，由此引发自身免疫反应。

缺乏半乳糖基的IgA1不能有效地被肝脏代谢和清除，GalNaC-IgA1复合物在血液循环中形成更大的IgA1免疫复合物。IgA在Fc段的特异性受体(FcαRI)能传递抑制信号给其后的单体血清IgA结合物。然而细胞外域的裂解可能导致IgA /FcαRI复合物进入血液循环，最终IgA1的免疫复合物广泛沉积，同时还可通过刺激组织肥大细胞增加IgE的产生，发生血管神经性水肿。

54. 非典型溶血性尿毒综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）

流行病学：全年龄段人群aHUS的年发病率为0.39/1，000，000，患病率为4.96/1，000，000；在20岁以下人群aHUS年发病率为0.26/1，000 000，患病率为2.21/1，000，000。呈现逐年上升趋势。大约50%的患儿病程迁延进展为终末期肾病(end-stage kidney disease，ESKD)。

临床表现：典型表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三联征。

Yerigeri et al. Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome: Genetic Basis, Clinical Manifestations, and a Multidisciplinary Approach to Management.J Multidiscip Healthc. 2023 Aug 4;16:2233-2249. doi: 10.2147/JMDH.S245620. eCollection 2023

发病机制：感染、化疗等触发因素，引起补体替代途径异常激活，膜攻击复合物形成，进而导致肾脏内皮损伤、凝血级联活化和肾小动脉微血栓形成，继而引起微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭等临床表现。

55. C3 肾小球病（C3 glomerulopathy， C3G）

流行病学：发病率并非很低，约1/百万。

临床表现：不典型。1/4 的 C3 G 患者在诊断时即表现为晚期慢性肾脏病，但最常见的临床表现还是肾功能正常伴血尿和蛋白尿。。

发病机制：属于一种膜增生性肾小球肾炎（MPGN）。补体激活、降解及沉积紊乱而引起的补体C3在肾小球的沉积，导致肾小球损伤。研究发现循环和(或)肾小球基底膜内C3b的扩大是引起免疫紊乱的关键因素。

F. Poppelaars and J.M. Thurman. Complement-mediated kidney diseases .Molecular Immunology 128 (2020) 175–187

56. 微小病变型肾病（minimal change disease， MCD）

流行病学：MCD 是儿童肾病综合征最常见的病因，占80%左右；在成人肾病综合征中占10% ～ 15%。

临床表现：明显浮肿，大量蛋白尿，高血压和血尿少见，镜下血尿仅发生于约20%患者中。低免疫球蛋白血症易并发感染：肺炎、自发性腹膜炎等。血清补体水平正常。

发病机制：适应性免疫失调是MCD的主要机制。感染等触发因素引起免疫失调，进而引起足细胞等损伤。anti-UCHL1，Antinephrin等自身抗体见于部分患者。

57. 局灶节段肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）

流行病学：具有人种差异，该病在黑人中较为常见，在亚洲人中则相对少见，国内FSGS发病率约占原发性肾小球疾病的3.3%~14%。

临床表现：蛋白尿，伴或不伴血尿，以及不同程度的肾功能受累，部分患者最终进展至终末期肾脏病

发病机制：足细胞损伤是发病的关键因素。足细胞损伤原因包括免疫（如下图：T细胞功能异常，抗体分泌细胞ASC分泌相关抗体）、炎症、遗传、代谢、感染和血流动力学改变等。

58.膜性肾病（Membranous Nephropathy，MN）

流行病学：成人肾病综合征的首要原因，发病年龄高峰在40~60岁之间，男女比例约2:1，儿童少见。

临床表现：25%病例早期仅表现为蛋白尿，以后逐渐出现肾病综合征；75%一开始就表现为肾病综合征。

发病机制：基底膜异常，IgG伴或不伴C3沿基底膜沉积。25%~30%的膜性肾病继发于恶性肿瘤（实体瘤如肺癌、肠癌、乳腺癌），感染（乙型肝炎、疟疾等），结缔组织疾病（系统性红斑狼疮等）和药物/毒物（NSAIDs，中药，重金属等）。未发现继发因素的膜性肾病称为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN），也称原发性膜性肾病（primary membranous nephropathy, PMN）。可见自身抗体：中性内肽酶（neutral endopeptidase, NEP）抗体；70%的PMN患者的循环中存在抗PLA2R抗体；抗THSD7A抗体；抗神经表皮生长因子样蛋白1（NELL-1）抗体，2020年在儿童膜性肾病中鉴定出Semaphorin 3B抗体。

自身抗体进而形成免疫复合物，引起基底膜损伤，引起蛋白尿。

59. 桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）

流行病学：患病率高达 1-2%，多见于 30 ～ 50 岁的中青年女性。

临床表现：典型的病程可分为三期：即甲亢期（怕热、多汗、心慌、手抖、食欲亢进、易怒、体重下降等。）、稳定期（往往没有什么症状）和甲减期（容易疲劳、怕冷、心跳过缓、纳差、腹胀、便秘、反应迟钝、情绪低落、抑郁、体重增加、脱发、皮肤干燥等一系列甲减症状。）。

发病机制：致病因素较多，一般认为主要与遗传、环境、免疫等多因素、多基因相关，其中碘摄入量是影响本病发生发展的重要环境因素，随碘摄入量增加，本病的发病率显著增加。免疫发病机制：Th1细胞导致的免疫损伤。抗过氧化物酶抗体(TPOAb)和抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)都具有激活补体和细胞毒作用，也参与甲状腺细胞的损伤。

60.吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre Syndrome，GBS）

流行病学：GBS是一种罕见病，年发病率为（0.81~1.89）/10万，男性比女性更常见（男女发病比例为3∶2），任何年龄均可发病，儿童发病率较成人低，年龄每增加10岁，发病率可增加20%。儿童的年发病率为0.6/10万，80岁以上老年人的年发病率为2.7/10万

临床表现：GBS分为以下几类：AIDP、AMAN、AMSAN、MFS、急性泛自主神经病（acute panautonomic neuropathy，APN）和急性感觉神经病等。无感觉体征的无力（纯运动变异），肌无力仅限于脑神经（双侧面神经麻痹伴感觉异常）、上肢（咽-颈-臂肌无力）或下肢（截瘫型变异），MFS（表现为眼肌麻痹、反射消失和共济失调）。除此之外，GBS谱还包括纯感觉共济失调、Bickerstaff脑干脑炎（Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE）和纯感觉变异

发病机制：

(1)分子模拟学说：空肠弯曲菌（CJ）与神经组织间存在着相同或相似的抗原成份。

(2)自身抗体学说：CJ产生的毒素与霍乱不耐热肠毒素相似，与外周神经某些部位的神经节苷脂具有较强的结合力，产生高水平的抗神经节苷脂抗体。

(3)交叉抗体：自身抗体免疫攻击。神经组织靶抗原神经节苷脂(如GM1)造成的神经损害更多的为轴索损害。

Laman et al，Guillain-Barré syndrome: expanding the concept of molecular mimicry，Trends Immunol . 2022 Apr;43(4):296-308. doi: 10.1016/j.it.2022.02.003.