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《NEJM医学前沿》周一【肿瘤深度观察】栏目就临床肿瘤学热点问题，梳理《新英格兰医学杂志》等顶级杂志近期论文，综述前沿进展，洞见未来方向。 免疫检查点抑制剂（ICI）为晚期肝细胞癌（HCC）治疗带来了革命性变化（详见文末HCC全身免疫治疗相关阅读）。近年来，应用ICI治疗早期HCC的研究亦蓬勃开展，并取得一定成功。我们综合Lancet、Nat Rev Clin Oncol、Nat Med等杂志论文，综述早期肝癌新辅助和辅助免疫治疗临床研究进展。 局部治疗 目前，手术切除仍是全球公认的早期HCC患者的首选治疗方法，而肝移植则用于不适合切除的早期患者。然而，不同地区的手术适应证（基于肿瘤范围、肝功能、身体功能状态和其他疗法可及性等因素）差异很大，例如欧洲和美国指南推荐的切除标准比亚洲指南更为严格。因此，各地区报告的结果大相径庭，中国的5年生存率约为50%，而欧洲则为70%。 局部消融术为小肿瘤（最大径≤3 cm，最多3个结节）提供了一种潜在的治愈方法，能以较小的创伤、较少的疗程获得较高的手术安全性和客观缓解率（ORR）。局部消融术后的ORR及无复发生存期（RFS）与肿瘤大小成反比，小肿瘤患者的3年RFS和总生存（OS）率分别约为45%和75%，5年OS率约为60%。 辅助治疗 HCC切除术或局部消融术后疾病复发风险较高，5年后复发率高达50%~70%；根治性治疗后前12个月复发风险最高。早期复发通常表现为肝外转移或远离切缘的肝内转移，推测与切除时已经存在的隐匿性微转移有关。肿瘤特征（包括大小、数量、分化程度、血管侵犯和血清甲胎蛋白水平等）都是HCC术后早期复发的危险因素。相比之下，HCC晚期复发（>12个月）可能源于新发HCC，其与基础肝病有关。年龄、性别、基础肝病的病因和肝硬化等都是晚期复发的危险因素。为了降低HCC复发风险，人们一直在开展辅助治疗研究。 抗病毒治疗 在针对HBV和HCV的抗病毒药物上市后，有研究证实，有效的抗病毒治疗可大幅降低HBV或HCV相关HCC患者的复发率并改善OS，但坚持长期服用抗病毒药物的患者比例有待提高。 介入治疗 复旦大学附属中山医院周俭教授等人开展了一项单中心、随机对照3期试验，纳入接受根治性切除术的中危（单个肿瘤大于 5 cm且无微血管侵犯）或高危（单个肿瘤有微血管侵犯或有2个或3个肿瘤）HBV相关HCC 患者，入组患者接受TACE辅助治疗或无治疗（对照组）。TACE组的中位RFS为49.5个月，对照组为23.8个月（HR，0.68；95% CI，0.49~0.93），3年OS率分别为85.2% vs. 77.4%（HR，0.59；95% CI，0.36~0.97)。亚组分析证实，所有组别均可从TACE辅助治疗中获益。 另一项回顾性分析进一步证实了辅助TACE的益处，但发现根治性切除术后疾病复发风险较低的患者（单发肿瘤≤5 cm，无卫星结节或微血管/大血管侵犯）可能无法从辅助TACE中获益。为了更好地完善治疗方案并避免不必要的治疗，识别可能从辅助TACE中获益的患者至关重要。为解决这一问题，有人开发了一种在线模型，用于预测接受过手术切除的患者是否能从辅助TACE中获益。该模型纳入8个复发危险因素（切缘、肿瘤大小/数量、微/大血管侵犯、门静脉高压、甲胎蛋白表达和Child-Pugh评分），并提供了辅助TACE或不辅助TACE对生存净改善的估计值。但这些结果需要进一步证实，才足以支持在HCC患者的辅助治疗中使用TACE。 靶向治疗 2007年~2018年间，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼是晚期不可切除HCC患者一线全身治疗的标准。STORM是一项随机、双盲、安慰剂对照3期试验，纳入接受根治性切除或消融术且影像学缓解完全的1,114 名HCC患者，并且复发风险为中危（单个肿瘤＞大于2 cm、分化良好或中等、无微血管侵犯或卫星灶瘤）或高危（微血管侵犯、卫星灶、分化不良或2或3个肿瘤[≤3 cm]）。入组患者随机分组接受索拉非尼或安慰剂，疗程长达4年或直至疾病复发。索拉非尼组和安慰剂组的中位RFS分别为33.3个月 vs. 33.7个月（HR，0.94；95% CI，0.78~1.134；单侧P=0.26）。迄今为止，尚无靶向药物辅助治疗HCC获益的报道。 2期试验 上海东方肝胆医院牵头开展了一项开放标签的2期试验，评估抗PD-1抗体信迪利单抗辅助治疗高复发风险HCC患者的疗效。198名肝肿瘤切除术后伴微血管侵犯但无大血管侵犯的HCC患者被随机分配接受信迪利单抗治疗（最多8周期）或主动监测，主要终点是RFS。 中位随访23.3个月，信迪利单抗治疗组的中位RFS为27.7个月，主动监测组为15.5个月（HR，0.53；95% CI，0.36~0.79；P=0.002）。值得注意的是，只有AFP水平＞20 ng/ml的患者才能从信迪利单抗治疗中获益。OS结果尚不成熟，但信迪利单抗组优于主动检测组（2 年OS分别为87.9% vs. 78.0%）。  推荐搜索3期试验 目前，IMbrave050是唯一一项公布结果的HCC辅助免疫治疗的3期试验。该项研究纳入接受切除术或局部消融术且复发风险较高（肿瘤>5 cm、肿瘤数量>3个、微血管侵犯/门静脉侵犯[Vp1/Vp2]或组织学分化不良[3级/4级]）的早期HCC患者，入组患者随机分组接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗或主动监测。 中位随访17.4个月，尽管两组的中位RFS均未达到，但阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的RFS显著优于主动监测组（HR，0.72；95% CI，0.53~0.98；P=0.012）。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的复发时间更长（HR，0.67；95% CI，0.52~0.88；P=0.003）。干预组和主动监测组3~4级不良事件发生率分别为41%和13%，8.7%的患者因不良事件中断阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗。总之，与主动监测相比，尽管不良事件发生率有所增加（其中一些是可控的），但阿替利珠单抗加贝伐珠单抗能显著改善RFS。RFS获益能否会转化为OS（试验关键次要终点）改善仍有待确定。 目前，人们正在探索可切除HCC患者的多种辅助治疗方案，包括免疫疗法、TKI以及全身和/或肝脏导向疗法的联合治疗。正在进行中的3期试验包括CheckMate 9DX（那武利尤单抗 vs. 安慰剂）、KEYNOTE-937（帕博利珠单抗 vs. 安慰剂）以及EMERALD-2（度伐利尤单抗±贝伐珠单抗 vs. 安慰剂），这些研究将共同界定单药抗PD-1/L1免疫疗法是否足以为HCC根治术后患者带来积极疗效，或者是否需要加用血管内皮生长因子抑制剂才能显著获益。 ICI疗效预测 如前所述，IMbrave050纳入了根据临床和病理特征确定的切除术和局部消融术后HCC复发风险较高的患者；但是，预测ICI疗效的生物标志物尚未确定或报告。在癌症中，预测ICI疗效非常复杂，目前只有肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复缺陷（参见《综述：局灶性dMMR结直肠癌的新辅助免疫治疗》）和PD-L1表达被监管机构接受用于部分实体瘤的辅助诊断，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌。 在HCC中，PD-L1表达≥1%或TMB作为预测ICI疗效的生物标志物的价值尚未得到证实。相反，有报道称基于转录组的生物标志物与ORR或OS之间存在关联。同样，通过对参加IMbrave150患者的样本进行分析，研究者发现阿替利珠单抗加贝伐珠单抗可改善疗效（CD8+T细胞密度、效应T[Teff]细胞特征和PD-L1高表达）和降低疗效（Treg:Teff 细胞比值高）的预测因子。这些因素能否预测ICI辅助治疗的RFS，还有待探索。如果所描述的预测性生物标志物得到验证，如何将这些发现转化为临床实践将成为未来研究重点。目前，获批用于指导全身治疗的生物标志物所依据的是利用候选生物标志物对队列进行分层的3期试验结果，或者是基于生物标志物亚组的预设分析。尽管如此，根据单臂试验数据加速批准晚期治疗方法，使治疗方法与特定的分子改变相一致，这导致目前的生物标志物批准策略需要重新审视（参见《生物标志物和肝癌免疫治疗 | 综述》）。 ICI新辅助免疫治疗 基于免疫疗法在不可切除晚期HCC患者中的良好效果，新辅助/围手术期免疫疗法在可切除HCC患者中的应用备受关注。Ho等人开展了一项单臂1b期试验，局部晚期不可切除HCC患者接受那武利尤单抗+卡博替尼新辅助治疗。患者每天口服卡博替尼，持续8周；静脉注射那武利尤单抗，每2周一次（从开始服用卡博替尼2周后开始），持续4次；治疗结束2周后重新分期，符合手术条件的患者在最后一次服用卡博替尼至少28天后安排手术。在15名参与研究的患者中，14名患者完成了治疗，并接受了手术可行性评估；12名患者成功接受了手术切除。在手术前评估中，13/14名患者病情稳定，1名部分缓解。术后病理检查显示，5/12名患者获得完全或主要病理学缓解（pCR）。该研究结果支持对可切除HCC患者进行新辅助全身治疗进一步研究。 Kaseb等人在一项单中心、随机、开放标签的2期试验中探讨了可切除HCC患者围手术期全身治疗的价值。患者在术前接受那武利尤单抗静脉注射3次±1次静脉注射伊匹木单抗，术后继续接受那武利尤单抗±伊匹木单抗辅助治疗，持续至术后2年或直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。在新辅助治疗完成后，3/13名接受那武利尤单抗单药治疗的患者获得部分缓解；14名接受那武利尤单抗+伊匹木单抗治疗的患者中没有客观缓解。 手术切除后，那武利尤单抗治疗组的中位至进展时间为9.40个月，那武利尤单抗+伊匹木单抗治疗组的中位至进展时间为19.53个月（HR，0.89；95% CI，0.31~2.54；P=0.83）。联合治疗组3~4级治疗相关不良事件发生率更高，但不良事件并未导致手术延迟。各治疗组均有3名患者在新辅助治疗后获得主要病理学缓解；中位随访26.8个月后，这些患者无一复发。作者认为，围手术期免疫疗法在可切除HCC患者中是安全和可耐受的，并建议未来进一步探索围手术期使用那武利尤单抗+伊匹木单抗的疗效。 江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）夏永祥教授等开展了一项单臂、开放标签的2期试验，探索了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼围手术期使用在可切除HCC患者中的价值。在接受新辅助治疗的18名患者中，17人接受了手术，13人接受了辅助治疗。根据RECIST 1.1标准，3/18名患者在新辅助治疗后获得部分缓解（ORR为16.7%），14名患者病情稳定（疾病控制率为94.4%）。手术后，3/17名患者在新辅助治疗后获得主要病理学缓解（17.6%）；1人获得pCR（5.9%）。术后1年无复发生存率为53.85%（95% CI，24.77~75.99）。 目前，多项研究可切除HCC患者新辅助和/或围手术期免疫治疗的2/3期临床试验正在进行中。值得注意的是，部分研究特别关注肝移植患者的新辅助治疗。例如，多项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼±TACE新辅助/围手术期治疗HCC（NCT04930315、NCT04701060、NCT05613478、NCT04521153）的临床试验正在进行中。 癌症疫苗（新）辅助临床试验 人类乳头瘤病毒（HPV）和HBV等癌症预防疫苗大幅降低了某些由病毒引起的癌症（包括HBV相关HCC）的发病率。相比之下，尽管经过数十年的深入研究，用于治疗癌症的疫苗在很大程度上未能改善患者预后。癌症疫苗失败的原因众多，例如这些疫苗大多针对肿瘤相关抗原，但这些抗原在非恶性细胞上也有较低水平的表达。以突变相关新抗原为靶点的新一代癌症疫苗重新燃起了人们的希望。鉴于突变相关新抗原不在任何非恶性细胞上表达，针对它们的疫苗可以避免中枢或外周耐受，从而产生强效的免疫应答。然而，由于突变相关新抗原往往是不同肿瘤所独有的，因此这类疫苗需要针对每个癌症患者进行个体化设计。新型疫苗平台（包括基于mRNA的疫苗）的开发以及肿瘤测序成本的快速下降，使得针对新抗原的个体化疫苗成为可能。基于癌症mRNA的疫苗往往在切除术后单独或与ICI联合使用。 在随机2b期KEYNOTE-942试验中，高危Ⅲ~Ⅳ期黑色素瘤患者术后接受帕博利珠单抗+mRNA-4157（一种基于mRNA的个体化癌症疫苗，由单个合成mRNA组成，可编码多达34种患者特异性肿瘤新抗原）治疗。与单用帕博利珠单抗相比，联合治疗显著改善RFS（18个月时为78.6% vs. 62.2%；HR，0.56；95% CI，0.31~1.02），而且毒性没有显著增加。该疫苗于2023年2月获得FDA突破性认证，成为癌症mRNA疫苗时代的里程碑。 在HCC方面，基于DNA的治疗性癌症疫苗GNOS-PV02与帕博利珠单抗联用的1/2期试验初步结果显示，ORR>30%，高于抗PD-1抗体关键试验中观察到的ORR 14%~17%；该获益还需要更大规模的确证研究来确认。 总之，从切除标本中识别肿瘤特异性新抗原的可行性、基于mRNA和DNA疫苗生产技术的进步以及上述试验的结果，为进一步开发基于新抗原的个体化抗癌疫苗提供了令人振奋的前景，这种疫苗可以改善术后复发率和死亡率较高癌症（如HCC）患者的预后。
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