【2019文献速递】肝癌领域（十月）

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肝细胞癌的辅助治疗:免疫治疗前景

Adjuvant Treatment of Hepatocellular Carcinoma: Prospect of Immunotherapy

概  要：

早期HCC患者经治疗后，高达70%的患者可能在5年后复发。对于这部分患者，到目前为止无有效的辅助治疗手段。这篇综述讨论了免疫基础疗法在HCC辅助治疗中的应用，重点讨论了免疫基础疗法的基本原理，哪些患者可以从免疫基础疗法中获益，以及应实施何种免疫治疗。

肝脏是天然的免疫耐受器官，在慢性肝病和炎症的情况下，肝脏的免疫耐受性进一步增强。最近的研究还表明，手术和射频消融（RFA）可能会改变免疫微环境。在晚期HCC患者中进行的研究表明，RFA之后进行免疫治疗，会产生较大的全身免疫反应，证明可能更适用于辅助治疗。辅助免疫疗法可能逆转肿瘤引起的免疫抑制，并可以改善对微转移疾病或肿瘤形成的监测。

与肝内肝癌复发相关的危险因素如下：

尽管目前可以确定哪些患者复发风险高，但是尚无有效的治疗方法可供选择。已经开展的多种辅助治疗研究结果并不乐观。已开展的HCC辅助免疫研究如下：

更精确，更有针对性的方法可能会使HCC患者的辅助免疫疗法取得进展。辅助治疗通常来自对晚期疾病有效的治疗方法的经验总结，随着更多的免疫疗法在晚期疾病中证明其安全有效性，我们可以推测这些结果可能在适合的患者的辅助治疗中转化为成功。

正在进行的辅助或新辅助免疫疗法治疗肝细胞癌的临床试验如下：

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肝细胞癌Nivolumab治疗前后放疗的临床意义

Clinical significance of radiotherapy before and/or during nivolumab treatment in hepatocellular carcinoma

背  景：

局部RT联合ICI治疗可增强抗肿瘤免疫应答，前瞻性研究已证实这两种方法的结合可带来良好的临床疗效 。在此背景下，该研究旨在评估先前和/或同时应用RT在晚期肝癌患者 Nivolumab治疗过程中的临床意义。

方  法：

纳入2017年3月至2018年5月期间接受Nivolumab治疗的晚期HCC患者。在对局部治疗和/或索拉非尼等常规治疗无效的患者中，使用Nivolumab治疗。为达到治疗/缓解目的，必要时进行RT。

结  果：

在接受Nivolumab治疗的76例HCC患者中，有54例（71.1％）在治疗之前和/或期间接受了放疗。与先前和/或同时未进行RT相比，接受了RT的患者从最初的HCC诊断到Nivolumab治疗的时间显著更长（P = .007），接受经动脉化学栓塞治疗（TACE; P = .006）和索拉非尼的发生率（P = .007）明显更高。无论接受RT与否，与Nivolumab相关的毒性通常是可以耐受的。在随访期间，根据RECIST v1.1，有39名（51.3％）患者死亡，54名（71.1％）患者疾病进展。与不接受RT的患者相比，接受先前/同时接受RT的患者的无进展生存期（PFS；P = .008）和总体生存期（OS；P = .007）明显更长。但是，在有射频消融或TACE病史的患者中未观察到这种趋势（所有P> .05）。

图1： 在Nivolumab治疗之前和/或期间接受RT的患者的PFS和OS显着高于未接受RT的患者

结  论：

在接受纳武单抗治疗之前和/或期间接受放疗的晚期HCC患者的PFS和OS明显升高，且毒性反应普遍可以接受。有必要进行进一步的前瞻性研究。

3

Lenvatinib在老年不可切除肝细胞癌患者中的安全性和有效性：倾向评分匹配的多中心分析

Safety and efficacy of lenvatinib in elderly patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a multicenter analysis with propensity score matching

背  景：

Lenvatinib是不可切除HCC患者的一线治疗药物。但其在老年肝癌患者中的安全性和有效性尚未得到充分研究。该研究比较了接受Lenvatinib治疗的无法切除的HCC的老年患者与非老年患者的不良事件发生率和存活率。并通过多变量分析研究不良事件与生存之间的关系。

方  法：

通过倾向评分匹配选择接受Lenvatinib的100例HCC患者：50例为老年人（年龄≥75岁），50例为非老年人。

结  果：

在老年组中，超过20％的患者出现疲劳（36.0％），食欲下降（26.0％），甲状腺功能减退（24.0％），蛋白尿（22.0％），掌-红斑感觉异常（22.0％）和高血压（20.0％）等任何级别与治疗相关的不良事件。此外，超过10％的患者经历了≥3级与治疗相关的疲劳（12.0％）。在非老年组中，超过20％的患者因治疗相关的不良事件而经历了手足底红斑感觉异常（42.0％），疲劳（28.0％），食欲下降（22.0％）和腹泻（20.0％）。超过10％的患者经历了3级以上与治疗相关的蛋白尿（10.0％）。老年人和非老年人组在不良事件发生频率上没有显着差异。在总体生存率和无进展生存率方面，老年组和非老年组之间无显着差异。在多变量分析中，掌底红斑感觉异常（HR，0.117；95％CI，0.015-0.916）独立地与总生存相关。

图1.按年龄组划分的累积总体生存曲线

图2. 各年龄段的累积无进展生存曲线

结  论：

肝癌患者不论年龄大小，均可安全有效地使用Lenvatinib。

4

循环DNA作为晚期肝细胞癌患者的预后生物标志物：SORAMIC试验的转化探索研究

Circulating DNA as prognostic biomarker in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a translational exploratory study from the SORAMIC trial

背  景：

基于血浆中循环的cfDNA的液体活检已显示出可靠的结果，可作为非侵入性生物标记物。在本研究中，我们研究了肝细胞癌患者中cfDNA和ctDNA在评估治疗反应和临床结果方面的适用性。

方  法：

纳入在SORAMIC试验中招募的13名不可切除的晚期HCC患者，其病因和临床病理特征各不相同。在微创介入与开始索拉非尼为基础的全身治疗之间收集血浆样品，然后进行后续三项随访。从血浆中分离出DNA进行NGS检测。

结  果：

cfDNA水平与肿瘤转移的发生和生存率显著相关。cfDNA的动力学监测揭示出患者临床病史的变化趋势，支持其用作监测治疗的生物标志物。基于NGS的ctDNA分析确定了28个变体，可以在不同时间点检测到不同的组合。在这些变体中，HNF1A，BAX和CYP2B6基因显示出最高的突变频率，并与患者的临床病理特征显著相关，表明这些基因在特定临床环境中可能作为驱动基因发挥作用。

图4. 不同分期时cfDNA的量与HCC患者的生存曲线。

结  论：

结果支持cfDNA / ctDNA在晚期HCC患者中的预后价值，并可能预测治疗反应的指标。这些发现支持液体活检在晚期肝癌中的临床应用，可改善个体化治疗，并可能更早地识别治疗应答。

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肝细胞癌:I期和II期临床试验中研究药物的最新进展

Hepatocellular carcinoma: an update on investigational drugs in phase I and II clinical trials

概  要：

迄今为止，治疗晚期或转移性肝癌仍是一项艰巨的挑战，全身治疗方法有限，晚期疾病的预后普遍较差。 免疫监视的异常调节和分子亚型的异质性导致了疾病的复杂性，对这些机制的深入了解揭示了靶向异常信号通路和免疫系统控制方面的机会。目前，评估靶向和新型药物的大量I和II期临床试验正在进行中，如下表所示。专家认为，需要采用多系统方法来进行个性化治疗；组合疗法可能会成为患者未来的选择；微生物组的调节可能会构成未来治疗范式的一部分。

作者：李丽丽