揭秘被忽视的「真相」！早相分泌功能改善是实现血糖控制的独立因素

胰岛 β 细胞功能障碍是 2 型糖尿病（T2DM）基本的病理生理学特征之一^[1-2]。从病程早期开始，T2DM 患者就会出现由于 β 细胞功能受损导致的早相胰岛素分泌的延后或下降，并且随着病程的发展变得更为明显^[3-6]。

早相胰岛素分泌缺陷会导致餐后血糖明显升高和血糖波动，与糖尿病并发症的发生密切相关^[4]，而中国人群胰岛素分泌功能异常正是以早相分泌缺失为主^[7]，且大部分中国 T2DM 患者都伴有餐后血糖升高^[8]。因此，关注患者的胰岛 β 细胞——特别是早相胰岛素的分泌功能，在临床诊疗中至关重要。

一项新的研究结果揭示了早相胰岛素分泌的改善与 T2DM 患者的血糖控制之间有着紧密联系。近期，中日友好医院杨文英教授在《Diabetes Obes Metab》杂志发表了题为《Improvement of early-phase insulin secretion is an independent factor for achieving glycaemic control: A pooled analysis of SEED and DAWN study》的文章，明确了葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀对于胰岛素早相分泌的作用与血糖控制之间的关系^[9]。这也是首次在大型临床研究上证明胰岛素早相分泌功能修复与血糖控制之间存在独立相关性。

一

胰岛素早相分泌缺陷：葡萄糖激酶（GK）是已探明的关键因素

正常生理情况下，葡萄糖刺激的胰岛素分泌具有双时相特征^[3]，其中胰岛素早相分泌水平在进餐 30 min 后应达到峰值^[4]。而 T2DM 患者由于胰岛素早相分泌缺陷，无法及时产生足量的胰岛素抑制餐后血糖升高，从而造成患者餐后高血糖和血糖波动增大，值得注意的是，与持续性高血糖相比，血糖波动导致的胰岛 β 细胞凋亡及胰岛素分泌能力下降更为显著^[4]。

此外，与空腹高血糖相比，餐后高血糖与中国人心血管疾病风险关系更密切^[10]；在中国人群中开展的 4C 研究表明，未经治疗的餐后高血糖是糖尿病患者发生心血管事件风险、癌症风险、及全因死亡的独立危险因素^[11]。

影响胰岛素早相分泌的因素有很多，其中葡萄糖激酶（GK）是关键之一。GK 主要分布在胰岛细胞和肝细胞，在下丘脑、垂体、肠道中也有分布，是血糖调控系统中的传感器，能敏锐感知体内葡萄糖浓度的变化^[12]。血糖升高时，胰岛 β 细胞中 GK 活性增加，促进胰岛素分泌；肝细胞中 GK 活性增加，促进肝糖原合成；同时 α 细胞中 GK 活性增强，抑制胰高糖素释放。血糖降低时，GK 表达与活性下降，使血糖上升至生理目标范围，将血糖水平控制在 3.9～6.1 mmol/L 的目标区间内，维持机体血糖稳态^[13]。 

研究表明，T2DM 患者胰岛 β 细胞与肝细胞中 GK 表达量显著下降约 40%，肝细胞中 GK 活性下降 50%^[14]。这将造成葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）下降，意味着机体无法「感知」体内葡萄糖升高，无法促使早相胰岛素的分泌，最终成为血糖波动大、血糖升高的重要推手。

二

早相胰岛素分泌功能改善是 HbA_1c 达标（< 7%）的独立影响因素

葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀的问世，为修复机体对血糖变化敏感性，重塑生理性胰岛素早相分泌、改善胰岛功能、降低血糖波动提供了全新的治疗方案。

多格列艾汀在其临床 I、II 和 III 期试验中均展现出具有改善 T2DM 患者生理性早相胰岛素分泌的潜力^[9]。而多格列艾汀的 III 期临床（SEED 研究）及其后续试验（DREAM研究）结果显示，新诊断 T2DM 患者使用多格列艾汀治疗 52 周后的糖尿病缓解率为 65.2%，研究人员猜测这可能得益于这些患者生理性胰岛素早相分泌能力的改善^[9,15]。

为了探索胰岛素早相分泌功能与血糖控制之间的关系，以及评估多格列艾汀在此过程中的作用，杨文英教授团队对多格列艾汀 III 期 SEED 研究及其后续试验 DAWN 研究进行了汇总分析。

本研究收集整个分析集共 1,072 例受试者，剔除数据缺失和异常值，最终纳入了 726 例患者进行分析，其中 241 例来自 SEED 研究，485 例来自 DAWN 研究^[9]。研究表明^[9]：

● 经多格列艾汀治疗 24 周，胰岛素生成指数（IGI_30min，反映胰岛素早相分泌功能）相对基线变化量与 HbA_1c 降低之间具有显著相关性（P < 0.001），而安慰剂组的 IGI_30min 变化与 HbA_1c 变化没有相关性。

HbA_1c 降低 = HbA_1c（基线）− HbA_1c（第 24 周），IGI_30min 相对基线变化量= IGI_30min（第 24 周）- IGI_30min 基线）。黑点代表 HbA_1c 达标组（第 24 周时 HbA_1c 水平 < 7%），灰点代表 HbA_1c 未达标组

图 1. 多格列艾汀治疗组和安慰剂组中 IGI_30min 改善与 HbA_1c 降低之间的关系^[9]

● 多元逻辑回归结果表明，校正基线人口学特征（包括年龄、性别、BMI、病程以及胰岛素抵抗指数）、HbA_1c、IGI_30min 和葡萄糖处置指数（DI，反映 β 细胞功能）的影响，IGI_30min 和 DI 相对基线变化量对 24 周 HbA_1c 达标影响的优势比分别为 1.24（95% CI 1.14～1.35，P < 0.001），1.30（95% CI 1.19～1.43，P < 0.001）（图 2A 和 2B）。提示早相胰岛素分泌功能改善是患者经多格列艾汀治疗 24 周后 HbA_1c 达标的独立影响因素。

图 2A. IGI_30min 改善与 HbA_1c 相关性^[9]

图 2B. DI 改善与 HbA_1c 相关性^[9]

● 通过修复 GK 引起的早相胰岛素分泌功能改善与餐后血糖控制（PPG < 11 mmol/L）独立相关，而晚相胰岛素分泌的改善对餐后血糖控制的作用有限（图 2C）。

图 2C IGI_30min 改善、IGI_2h 改善与 PPG 相关性^[9]

三

葡萄糖激酶激活剂（GKA）重塑早相胰岛素分泌，实现血糖控制达标

IGI_30min 是目前反映早相胰岛素分泌功能较好的指标。在本研究中， IGI_30min 的增加与 HbA_1c 的达标具有显著相关性；提示了多格列艾汀治疗 24 周后通过修复 GK 活性而改善受损的生理性早相胰岛素分泌功能，有助于血糖控制达标。

研究还发现，IGI_30min 相对基线变化量的 OR 为 1.30（95% CI 1.19～1.42，P < 0.001），明显大于 IGI_2h（OR 1.00，95% CI 1.00～1.01）^[9]。可以看出，早相胰岛素分泌功能的改善是餐后血糖控制的主要影响因素，而晚相胰岛素分泌功能改善对餐后血糖控制的影响有限。

从机制上来看，由于 GK 的表达量及活性下降、胰岛 β 细胞对于血糖的感知能力下降，导致胰岛素分泌的血糖阈值升，从而造成胰岛素分泌高峰延迟，引发生理性早相胰岛素分泌缺失——这将进一步引起机体无法有效及时进行胰岛素的信号传导，最终导致胰高血糖素不受抑制、肝脏内源性葡萄糖生成不受抑制、肝糖输出相对增多等，是引起餐后高血糖甚至糖尿病的主要原因^[4,9]。

过去，早相胰岛素分泌功能损伤与高血糖的关系已被多次探讨，而本研究是首次基于大型临床试验证实了修复 GK 功能与实现血糖控制之间的独立相关性，同时也验证了 GKA 类药物的作用机制，具有重要的研究意义。

葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀通过作用于胰岛、肠道以及肝脏等多个器官中的 GK 靶点，在修复 GK 活性的同时稳定了 GK 活性构型，改善 T2DM 患者下降的血糖变化「感知」能力^[14]，恢复葡萄糖刺激的胰岛素早相分泌，同时促进胰高糖素样肽-1（GLP-1）的分泌，更有助于患者血糖，特别是餐后血糖的控制，减轻患者整体血糖波动水平，最终实现血糖控制达标。

四、总结

早相胰岛素分泌在维持餐后血糖正常、实现血糖控制的过程中发挥重要作用。T2DM 患者 GK 功能的受损将影响其早相胰岛素的分泌。杨文英教授团队的研究成果表明，β 细胞生理性早相胰岛素分泌功能的改善是患者接受多格列艾汀治疗后血糖达标的重要因素，提示多格列艾汀在修复 GK 活性的同时可改善 T2DM 患者下降的 GK 感应机体血糖变化能力，进而改善生理性早相胰岛素分泌，最终改善 β 细胞功能，带来良好的血糖控制和较高的糖尿病缓解率，弥补了此前 T2DM「降糖药」在改善胰岛功能——特别是修复生理性早相胰岛素分泌方面的不足，为 T2DM 的治疗开拓了新的思路和途径。

2023 年，《多格列艾汀临床应用专家指导意见》和《葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀药学专家共识》相继发布，为广大医生提供了临床应用的充足证据；2024 年 1 月 1 日，多格列艾汀正式进入国家医保目录，将以更优的价格惠及更多中国 T2DM 患者。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：陈静

内容审核：李淳

参考文献

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