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不想错过推送？ 华领医药正式亮相ADA，糖尿病诊疗革命即将到来？ 6月7日-6月11日，全球规模最大的糖尿病领域盛会——美国糖尿病协会年会（ADA 2019）在旧金山如期举行。 凭借全球首创糖尿病口服新药——葡萄糖激酶活性调节剂（GKA）dorzagliatin的突出表现，中国本土生物创新公司（华领医药）受邀在ADA 2019年会现场报道系列电视纪录片，讲述中国糖尿病创新药物的研发故事，并分享中国糖尿病基础和临床科学研究成果。 此次系列报道共分为四部分，由GK之父、血糖传感器理论奠基人Prof.Franz.Matschinsky，享誉全球糖尿病机制研究的专家，前美国糖尿病学会主席Prof.Ralph A.DeFronzo，中华医学会糖尿病学分会荣誉主委杨文英教授，中华医学会糖尿病学分会主委朱大龙教授，中华医学会糖尿病学分会副主委李小英教授等国内外糖尿病和代谢领域的临床专家以及华领医药创始人兼CEO陈力博士参与拍摄。 该视频播出后不仅获得现场专家学者的一致好评，dorzagliatin作为全球唯一领先进入III期临床试验GKA，更是成为学界备受瞩目的焦点，可谓在国际舞台发出了中国最强音。 50年研究探索 GK传感器理论开辟口服降糖药物新方向 由于血糖波动大将造成糖尿病慢性并发症等危害，血糖稳态的维持对于患者预后改善具有重要作用。人体血糖稳态调控是一个非常复杂的过程，受到多种酶、激素和神经的调节。 50年前，Prof. Franz. Matschinsky等科学家们在小鼠的胰腺中发现了一种葡萄糖代谢酶，它与已知的己糖激酶具有非常不同的酶动力学特性，被称为葡萄糖激酶（GK）或己糖激酶IV。 GK能够感应葡萄糖浓度变化，将葡萄糖磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸，通过其在肝脏、小肠和胰腺的作用促进调节血糖存储和代谢的激素分泌，在维持人体血糖稳态平衡的过程中发挥着核心的“传感器'作用——将血糖水平控制在4-6.5mmol/L 的狭窄范围，从而控制血糖设定值并实现葡萄糖的稳态调节。 李小英教授介绍，GK基因突变会引起人体血糖水平设定值的改变，例如在失活突变的情况下改变葡萄糖水平的设定值和葡萄糖刺激胰岛素分泌的阈值，引发高血糖症（MODY-2）；或在激活突变的情况下引发低血糖症（PHHI）。此外在肝脏中，葡萄糖激酶调节蛋白（GKRP）的突变还会引起GK/GKRP相互作用受到影响，造成血糖水平异常和血脂异常。 事实上，胰岛素和血糖水平调控着GK基因的表达。2型糖尿病（T2DM）患者的GK表达仅有正常人的20%-40%，其胰腺和肝脏中GK表达缺陷与首相胰岛素分泌延迟、肝脏胰岛素抵抗、血糖升高等息息相关，是糖尿病高发、病程不可逆且并发症多的主要因素之一。GKA可提升患者体内的GK表达量，修复T2DM患者的葡萄糖“传感器”功能，从而加强肝脏对血糖变化的调节能力，改善胰岛素早相分泌情况，重塑人体血糖稳态平衡，为T2DM治疗带来新思路和新希望。 II期研究结果问鼎柳叶刀 Dorzagliatin势不可挡 现有降糖药物难以延缓糖尿病进程的主要原因是药物机制相对单一，无法兼顾胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗的改善，不可避免胰岛β细胞功能衰退，许多糖尿病患者服药多年不仅血糖水平不能达标，还常常出现多种并发症，严重影响生活质量和生命健康。 与其他糖尿病治疗药物相比，GKA在促进胰腺激素分泌和肝脏葡萄糖摄取及糖异生等方面发挥着重要作用，成为近年来领域内研究的一大热点。 自上世纪90年代末开始，就有多个GKA候选药物进入临床试验，但最终效果并不理想。而dorzagliatin作为新一代GKA，其独特的化学结构、作用机制和临床特征使之与其他同类GKA区分开来，并成为全球GKA领域率先进入III期临床研究且唯一被证实具有明确临床应用潜力的糖尿病药物。 截止目前，除dorzagliatin外，还有6个不同类型的GKA进入或完成了II期研究，但均遭遇了较大的挑战（例如降糖效果有限、低血糖发生率高、血脂水平升高等），而dorzagliatin之所以能够“完美地”完成II期研究，关键在于GKA独特的作用位点和酶动力学特征。GKA是作用于肝脏和胰腺的双通道GKA，能够显著增加Vmax，而且对nHill的影响较小，可以使GK得到有效激活，同时避免GK的葡萄糖依赖性遭到破坏，完美地修复了GK的葡萄糖感受器功能，并恢复T2DM患者的血糖稳态。 Dorzagliatin的II期临床试验于2018年5月发表在国际顶级医学期刊《柳叶刀·糖尿病和内分泌学》，是一项为期12周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、5剂量组平行研究。研究数据表明，患者接受dorzagliatin治疗后相比基线水平，空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）都显示出明显的剂量依赖性降低，并且提示12周后的持续下降趋势，其中每日口服dorzagliatin 75mg BID组患者的HbA1c平均降幅达1.12%，此前未使用过降糖药的患者治疗效果最好，HbA1c下降最多可达1.21%。此外，dorzagliatin也显示出优异的耐受性和安全性，以及相当低的低血糖风险（图1）。 图1：dorzagliatin为期12周的II期临床试验结果 注：患者在基线时的糖化血红蛋白（HbA1c）入选标准为7.5%-10.5%，治疗前的平均HbA1c基线为8.37％。 值得特别注意的是，II期临床研究还发现，反映胰岛素抵抗的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和反映β细胞功能的葡萄糖处置指数都有显著改善，这可能来源于患者GK表达的恢复，提示dorzagliatin有助于修复中国T2DM患者的血糖传感器功能和血糖稳态控制，同时对β细胞功能衰退具有潜在保护作用，或将成为未来糖尿病治疗的重要选择。 Dorzagliatin好评如潮， 医患共同期待高质量、高标准的降糖新武器 “患者为先，创新为本，良药为民”是华领医药的宗旨。作为一家领先的本土生物科技公司，华领致力于建立健全的医药研发基础，与优秀的医生和顶级临床研究机构合作，确保高标准和高质量的药物开发。 以发表于《柳叶刀·糖尿病和内分泌学》的II期临床研究为例，由于华领医药在临床试验过程中高度重视质量的控制监管，组织了100多次的现场核查和30多次的稽查，保证了全国22家临床中心开展的临床试验全部按照高标准高质量完成，从而确保了数据的科学性，也因此成为快速发表于国际顶级期刊的不二“秘诀”。 基于高质量的药物研发和实际应用的良好疗效，该临床研究也得到了不少参与专家的积极反馈：
糖尿病是全世界最主要的慢性非传染性疾病之一，中国糖尿病患病人群已超1亿，疾病负担巨大，患者的治疗期望极高。因此，开展高标准、高质量的研究，为患者提供高价值的治疗方案是华领医药的承诺。 华领正在不断努力，为了让所有研究者更深入了解GKA的作用机制，充分讨论临床研究的优化方案，每年都将组织召开多次研究者会议，希望逐渐加强质量文化，开发和制造出高标准高质量的药物，造福全球T2DM患者。 全力探寻逆转糖尿病发展的治疗药物， 追根溯源终有所获！ 糖尿病已成为全球性的灾难，目前有4亿多人患病，糖尿病心脑血管疾病、肾病、眼病等并发症更是给全球医疗保健系统带来巨大挑战。尽管在全球科学家的共同努力之下，已经开发出多种降糖药物，其中一部分也成为临床治疗的主要手段，但是T2DM的核心病因（胰岛素抵抗和胰岛功能损伤）尚未得到根本解决，T2DM仍然是进展性胰岛功能退变性疾病，需要我们继续探索新的治疗手段和新的药物机制。 半个世纪以来，全球专家学者对于GK在人体血糖稳态中的核心地位以及作用机制的认识不断深入，dorzagliatin II期临床试验收获了令人鼓舞的数据结果，其论文发表后甚至吸引了Prof.Ralph A. DeFronzo的目光，他主动要求合作并欣然接受聘请，成为华领医药全球高级科学顾问。 自1975年以来，DeFronzo教授一直致力于探索T2DM的病因，以期寻找到逆转疾病的有效药物。与美国相比，中国的T2DM患者BMI值随着生活水平的提高越来越高，β细胞的功能衰竭更严重，因此更急迫需要改善β细胞功能的治疗药物。 就生理机制而言，GK就像β细胞的“守门员（gatekeeper）”，能够调控胰岛素的释放，它的缺陷会诱导T2DM的发生。“目前，已经有一些GKA（如dorzagliatin）能够聚焦于这一发病病因，并且已经得到了积极的研究结果，未来我们有更多的机制研究来充分探索其对β细胞的功能等等”，DeFronzo教授在采访视频中说道。 Dorzagliatin通过T2DM患者胰岛素抵抗的改善和胰岛功能的修复，针对尚未服药的T2DM患者提供了潜在的疗法。 为提高降糖疗效、改善安全性和减少并发症，将T2DM进行有效分型并对不同亚型的患者进行个性化治疗尤为重要。Dorzagliatin与其他糖尿病药物联合治疗的广阔前景必将使其成为糖尿病治疗革命的领跑者。 我们相信，几个世纪以来所有医生的梦想——患者的疾病得到控制、生活质量大大改善、减少并延迟糖尿病并发症、治愈糖尿病，终将成为现实！ - End - |
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