全球首创，中国首发！多格列艾汀片开创血糖稳态调控新纪元

*仅供医学专业人士阅读参考

糖尿病治疗领域又添新选择，

首个GKA类药物为中国T2DM患者带来福音。

2022年10月8日，全球首创、中国首发的首个葡萄糖激酶激活剂（GKA）类药物多格列艾汀片（dorzagliatin tablets，华堂宁），由国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。多格列艾汀片获批两个适应症，即单独用药治疗未经药物治疗的，或者在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，与二甲双胍联合使用，配合饮食和运动治疗成人2型糖尿病（T2DM），并且对于肾功能不全患者，无需调整剂量。

多格列艾汀片是全新作用机制的口服抗糖尿病药物，该药物旨在通过修复受损的葡萄糖传感器——葡萄糖激酶（GK）功能，重塑机体血糖稳态达到治疗目的。在经历了十年的研发历程后，作为新一代抗糖尿病药物，多格列艾汀片具备五大创新特点：新概念，新疗效，新机制，新结构和新技术，它的获批意味着GKA类药物在T2DM患者中的应用价值首次“兑现”，为我国糖尿病领域再添治疗全新手段。

抗糖概念革新，GKA发挥血糖稳态调控的核心作用

糖尿病的流行病学数据显示，2021年全球糖尿病患病人群约5.3亿（20岁-79岁），而我国患者就达到了约1.4亿[1]，其中，T2DM患者占到了90%以上[2]。糖尿病有着复杂的发病机制，疾病负担大，并发症多，而针对糖尿病的现有治疗药物仍无法完全解决糖尿病患者的胰岛功能不断衰退的问题，患者对实现停药缓解和避免并发症发生发展仍有重大需求，以及全球糖尿病防治的年医药支出近万亿的严峻形势，临床亟需更加有效的治疗策略来控制糖尿病的进展和降低并发症发生风险。修复受损的GK葡萄糖传感器功能，恢复机体对血糖变化的敏感性，重塑血糖稳态，有望成为实现这一目标的重要手段。

GK被发现至今已超过半世纪，人们将其形象地比喻为胰岛β细胞的“血糖传感器”[3]，它能感知血糖水平变化，并通过葡萄糖信号启动核心调糖靶器官（如肝脏、胰腺及肠道）之间的精密协作，是调控血糖水平的第一个关键酶，当机体葡萄糖水平升高时，能够激活胰岛细胞、肠道L细胞以及肝脏细胞的GK从而促进胰岛素、胰高糖素样肽-1（GLP-1）的分泌，以及促进肝糖原生成，抑制胰高糖素释放以及肝糖原的分解发挥降糖作用。既往研究发现，T2DM患者的GK功能显著受损[4]，提高葡萄糖刺激胰岛素分泌的阈值，延迟胰岛素的分泌时间，造成餐后高血糖。多格列艾汀则有助于解决这一问题，与传统抗糖尿病药物的降糖机制不同，多格列艾汀能通过修复GK功能，从而使T2DM患者因传感器功能受损所导致的胰岛素释放阈值失调恢复至接近健康人的水平。总体而言，多格列艾汀通过修复GK功能，感知葡萄糖浓度变化，改善胰岛素早相分泌，重塑血糖稳态，这一治疗理念有望改变整个糖尿病的治疗模式，开辟全新的血糖调控概念。

临床成果展示，国际权威认证疗效保障

基于新的血糖稳态调控的概念，多格列艾汀经历了多项基础研究和临床研究，在高质量的研发周期中可谓硕果累累，这期间多格列艾汀不仅多次登上美国糖尿病协会（ADA）科学大会的国际舞台，其2期研究结果还于2018年发表于国际顶级学术期刊The Lancet: Diabetes&Endocrinology[5]；今年5月，多格列艾汀两项3期研究结果文章同时登上Nature Medicine（影响因子87.241）[6-7]（图1）。同期发表的评论文章中，原ADA主席John Buse称多格列艾汀是糖尿病治疗药品中崭新一类产品，是近10年里第一个真正意义上的新机制糖尿病创新药[8]。

图1：多格列艾汀研究成果荣登顶刊

在一系列临床研究当中，多格列艾汀不仅在SEED[6]（播种）研究中证实了单药治疗的有效性及安全性，在与二甲双胍联合使用的DAWN[7]（黎明）研究中同样也表现不俗。

▍多格列艾汀的两项3期临床研究显示，多格列艾汀单药治疗24周后糖化血红蛋白（HbA_1c）相对基线降低1.07%（p＜0.001）；餐后2小时血糖值相对安慰剂组明显降低41.94mg/dl（2.33mmol/L）（p＜0.001）；HOMA2-β与安慰剂组相比，增加了3.28（p＜0.05），多格列艾汀+二甲双胍联合治疗24周，HbA_1c相对基线降低1.02%（p＜0.0001），餐后2小时血糖值相对安慰剂组明显降低44.64mg/dl（2.48mmol/L）（p＜0.0001），HOMA2-β与安慰剂组相比增加了2.43（p＜0.05），证明了多格列艾汀优秀的降糖疗效和胰岛β细胞功能的改善作用（图2）。

▍此外，今年6月第82届ADA科学大会上披露的针对SEED和DAWN研究的事后分析[9]也明确了多格列艾汀能够通过修复胰岛素早相分泌和提高葡萄糖敏感性，实现有效的血糖管理和达标。

图2：A，多格列艾汀单药研究；B，多格列艾汀联合二甲双胍研究。HOMA2-β：胰岛β细胞稳态模型评估2，是用新的稳态模型评估胰岛β细胞功能的指标；ETD（95%CI）：估计治疗差异和相应的95%置信区间；BID：一天两次。

在上述两项为期52周的3期临床研究过程中，多格列艾汀在降低高血糖的同时，低血糖（＜3mmol/L）发生率不足1%，且无严重低血糖事件的发生。毫无疑问，多格列艾汀单药和联合二甲双胍治疗的两项3期研究在药物疗效和安全性上已经提供了令人信服的循证医学证据。但步履不停，研究者们继续着眼于停药后糖尿病缓解情况，进行了DREAM（逐梦）研究，该研究由SEED研究中的5个研究中心参与，纳入了69名在SEED研究中使用多格列艾汀治疗28周或52周后血糖达标的受试者，旨在观察完成SEED研究并实现良好血糖控制的部分糖尿病患者在不使用任何抗糖尿病药物的情况下糖尿病缓解情况。研究发现，按照研究者设定的HbA_1c个体控制目标，在停药52周后，缓解率达到了65.2%，根据2021年ADA发布的糖尿病缓解的定义，即HbA_1c在停止降糖药物治疗至少3个月后维持小于6.5%[10]，仍然有52%的缓解率。同时，研究还表明，修复胰岛素早相分泌功能，降低患者胰岛素抵抗，是实现糖尿病停药缓解的关键环节（图3）[11]。

图3：DREAM研究的相关结果

DI（Disposition Index）：处置指数；IGI（Insulinogenic Index）：早相胰岛素分泌指数

新机制新结构新技术，糖尿病治疗崭新“利器”

多格列艾汀的调节机制是通过异位变构调节GK活性[12]，修复糖尿病患者胰岛素早相分泌[10]，并改善糖尿病患者葡萄糖刺激的GLP-1分泌，促进肝糖原合成，减少肝糖输出，是一种区别于传统降糖药物的全新调节血糖的机制。多格列艾汀拥有氨基酸类化学结构，在人体的PK呈良好的线性关系，无主要代谢产物，体内无明显蓄积。这种新结构使得药物绝大部分不通过肾脏排泄，可做到在肾功能不全患者中使用无需调整剂量，为广大患有T2DM合并肾功能不全的患者提供了全新的治疗选择，此外，多格列艾汀对糖尿病的治疗作用也得益于新的研发技术，该技术能够有效提升靶器官的暴露，发挥药物在胰岛、肠道和肝脏的协同作用[13-14]，使得多格列艾汀能快速有效降低餐后血糖，低血糖风险低，并且能够维持机体良好的血糖平稳，改善胰岛功能，提高机体核心控糖器官对葡萄糖水平的敏感性，实现葡萄糖停药缓解[11]。

多格列艾汀是NMPA批准的首个中国企业和研究者研发的first-in-class（FIC）糖尿病药物，也是全球范围内血糖稳态调节的首创GKA类药物。如今，多格列艾汀成为继包括胰岛素、二甲双胍等在内的9大类降糖药物后在中国获批的新一类糖尿病治疗药物，开启了中国T2DM患者治疗的新纪元。

小结：

正是研究者们坚持不懈的创新，以及一个又一个临床研究的铺路，才有了如今多格列艾汀的成功获批。十年磨一剑，今朝试锋芒，作为全球GKA类首创药物，多格列艾汀通过修复GK功能从而达到机体血糖稳态的作用机制为糖尿病治疗领域带来了新变革，翻开了糖尿病管理的新篇章，同时也将对中国的新药研发与创新产生重要而深远的意义。多格列艾汀在中国的持续应用必将造福越来越多的T2DM患者，而随着其海外临床试验的广泛布局，相信这款中国原创新药也有望惠及全球T2DM患者。

华领与拜耳携手创新，共承愿景，造福中国糖尿病患者。

多格列艾汀在中国获批后，将由糖尿病领域的领导者拜耳医药负责全面推广。拜耳将充分发挥在中国糖尿病管理领域的深厚优势，负责该产品在中国的市场营销，推广以及医学教育活动。拜耳处方药中国合作创新中心促成了此次合作。作为全球医药领域的领导者，拜耳致力于携手外部合作伙伴，共同推动突破性创新，为患者健康带来积极转变，实现“合作创新，携手治愈”的目标。

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参考文献：

[1]IDF糖尿病地图2021版.https:///data/en/country/42/cn.html

[2]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中华糖尿病杂志.2021,13(4):315-409.

[3]Toulis KA,et al.Glucokinase Activators for Type 2 Diabetes:Challenges and Future Developments.Drugs.2020 Apr;80(5):467-475.

[4]Ma Y,et al.A new clinical screening strategy and prevalence estimation for glucokinase variant-induced diabetes in an adult Chinese population.Genet Med.2019 Apr;21(4):939-947.

[5]Zhu D,et al.Dorzagliatin monotherapy in Chinese patients with type 2 diabetes:a dose-ranging,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 2 study.Lancet Diabetes Endocrinol.2018 Aug;6(8):627-636.

[6]Zhu,D.,et al.Dorzagliatin in drug-naïve patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial.Nat Med(2022).

[7]Yang,W.,et al.Dorzagliatin add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial.Nat Med(2022).

[8]Buse JB,et al.A new class of drug in the diabetes toolbox.Nat Med.2022 May;28(5):901-902.

[9]ADA.2022.117-LB-Glucokinase Activator Restores Glucose Sensitivity and Early-Phase Insulin Secretion in T2DM Patient—A Post Hoc Analysis of Dorzagliatin.

[10]Riddle MC,et al.Consensus Report:Definition and Interpretation of Remission in Type 2 Diabetes.Diabetes Care.2021 Aug 30;44(10):2438–44.

[11]ADA.2022.115-LB-Dorzagliatin Showed Sustained Remission in an Observational Study after Discontinuation of Treatment in T2D Patients Who Achieved Good Glycemic Control with Dorzagliatin Monotherapy.

[12]Nakamura A,et al.Present status of clinical deployment of glucokinase activators.J Diabetes Investig.2015;6(2):124–32.

[13]Matschinsky FM,et al.The Central Role of Glucokinase in Glucose Homeostasis:A Perspective 50 Years After Demonstrating the Presence of the Enzyme in Islets of Langerhans.Front Physiol.2019 Mar 6;10:148.

[14]LI CHEN,et al;117-LB:Glucokinase Activator Dorzagliatin(HMS5552)Regulates GLP-1 Release in T2D Patients and Is Synergistic with Sitagliptin and Empagliflozin in Optimizing Beta-Cell Function.Diabetes 1 June 2021;70(Supplement_1):117–LB.

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