结合前沿 AI 和生物技术，BioMap百图生科构建起以蛋白质语言为核心的千亿参数生命科学基础大模型xTrimo，并基于此打造了AI生成式蛋白设计平台（AIGP）。通过建模生物演化，解码生命规律，百图生科在一系列疾病靶点发现、创新抗体类药物设计、短肽及酶的设计等领域的模型上取得了突破性成果。
2023年，百图生科与赛诺菲达成总交易金额超10亿美元的AI模型开发商业合作，首次提出以模型开发而非药物研发进展作为里程碑，成为大模型时代中独特的MaaS（Model as a Service）商业模式的全新案例。
而这些AI模型的实际效果如何，为药物开发能带来什么能力突破？经过两年的打磨，百图生科的创新药物研发组合ImmuBot（免疫机器人）也交出了一份示范答卷，首批管线临床前数据达到预期，正向临床阶段稳步推进。此外，百图生科形成了自主专利的即插即用模块化免疫细胞接合器多抗平台，能够实现多种免疫细胞*多种肿瘤靶向的精准调控和可泛化组合，给免疫治疗提供了更多可能性。
过去十年，免疫疗法彻底激活了肿瘤、自免等关键市场。但对于更精准、更高效、广谱性与针对性更平衡等精准医疗的追求从未停止。当世界最大的生命科学基础大模型步入管线与平台验证阶段，大模型驱动的即插即用、模块化、预制性治疗手段，是否将成为“量身定制”精细化药物的未来？动脉网带着这些问题采访了百图生科高级副总裁蒋昭实博士。
蒋昭实博士拥有20年生物信息学，药物靶点挖掘和药物设计的经验，加入百图生科前，他在吉利德科学公司（Gilead Sciences）担任药物研发领导团队成员、执行总监、生物信息和数据科学部负责人。他领导的团队支持了近百项临床试验研究，参与并推动了近十种新药的临床获批，包括Jyseleca（自免）、Vemlidy（乙肝）、Biktarvy（艾滋病）、Remdesvir（病毒）等著名药物。除了临床研发的经验，他在基因组科学研究领域也颇有建树，发表过四十多篇高质量的科研论文，其中有五篇发表在自然 （Nature）杂志上。在加入Gilead之前，他作为基因泰克（Genentech）的资深科学家，领导了多个大型肿瘤基因组研究计划。他于华盛顿大学取得基因组学博士学位，师从美国科学院院士，著名遗传学家Evan Eichler教授。此前，他毕业于浙江大学临床医学专业并在北京协和医院担任多年临床病理医师。
首批管线临床前数据达到预期目标，布局即插即用免疫药物工具箱
动脉网：2022年9月首次亮相以来，ImmuBot免疫机器人经历了哪些内部迭代与新进展？
蒋昭实：作为一个AI为核心的企业，百图生科从收集前所未有的、丰富的数据集开始，下载、清理、整合几乎所有合规公开的与人类免疫学相关的多组学大数据，进而打造出世界最大的生命科学多模态预训练模型。
基于高通量干湿闭环的生物计算引擎对免疫系统加以解析，我们利用大模型来精确预测和解码复杂免疫规律和疾病机制，并期待开发出新一代蛋白质或抗体类药物，从而实现对目前尚未被满足的免疫相关疾病的实现精准治疗。也是在2022年9月，我们首次对外披露了百图生科突破性创新药物组合ImmuBot（免疫机器人）。
到目前，我们很高兴与大家分享，基于公司的特色技术，我们已经成功完成了ImmuBot创新药物资产组合的设计、优化、构建和临床前的验证工作，该组合包括以下功能特征：
a. 靶向效应T细胞、自然杀伤（NK）细胞、gd T细胞等各类免疫细胞的高性能免疫细胞接合器（engager）构件；
b. 涵盖各类实体瘤的创新肿瘤相关抗原靶点。这些靶点基于百图生科生物计算平台的强大数据基础和独特的靶点推荐算法技术，自主研发，其中部分靶点为first-in-class。可作为高精准度的肿瘤靶向弹头，成为新一代双抗或ADC药物的关键构件；
c. 针对复杂免疫微环境的功能触发构件，这些功能触发构件，有望进一步提高新一代药物的治疗窗口；
d. 该资产组合具备即插即用的模块化设计特征，可根据患者免疫微环境的异质性，和不同适应症对组件的需求，做灵活调动、快速组装多重免疫调控元件，实现对免疫系统的重新编程，以高效低毒的方式精确识别和杀伤肿瘤，期望为肿瘤免疫治疗领域带来革命性突破；
基于上述药物组分和平台，公司围绕肝癌、消化道实体瘤和自身免疫疾病，尤其是针对耐药或对当前一线免疫疗法效果不佳的病人，开发了多条双抗药物管线。部分管线已经做到临床前阶段，包括体外实验、动物实验都证明我们的设计有非常好的疗效和安全性，达到了预期设计目标，计划进一步推进到CMC及临床开发。
动脉网：在AI创新突破生物技术难关的当下，ImmuBot免疫药物平台如何开拓免疫治疗的精准化之路？
蒋昭实：为了解决以上免疫治疗和相关药物研发中的痛点问题，进一步提升免疫治疗的精准化程度，我们的ImmBot药物平台预计实现了以下目标：
一是打造了一个精细化、可调控的全套免疫治疗工具箱。
首先是精细化、可调控。以我们的首个核心双抗管线为例，这是一个带有条件性激活功能的CD3 T细胞接合器双抗，独特的分子设计能够保证这款药物在非肿瘤组织中处于“待机”状态，而仅在肿瘤微环境中被特定蛋白酶激活，并发挥定点杀伤肿瘤细胞的目的。这一条件触发机制，有望极大程度上降低CD3抗体的on-target/off-tumor毒性风险，扩大药物的治疗窗口。在对比实验中，我们已经观察到高出行业竞品药物数倍的激活效率和治疗窗口，并在体内动物实验中看到非常积极的肿瘤抑制效果和很高的安全性。
其次是全套免疫治疗工具箱：除条件性激活外，我们还有逻辑门、增强子等各种功能调控元件，使得我们的免疫药物具有强大的精准靶向和精准激活能力。除了CD3 T细胞外，我们也布局了自然杀伤（NK）细胞、gd T细胞等各类免疫细胞接合器，并通过各种调控元件提升其杀伤效能，这些天然免疫细胞接合器，因为有相对较高的安全性，有望在未来肿瘤的组合疗法中展现巨大潜能。
二是建立一个高特异性的肿瘤定向导航弹头库。
作为一家生命科学领域的人工智能平台公司，百图生科拥有强大的数据库资源、靶点发现算法能力和实验验证闭环能力。结合千亿级公有免疫数据库、上亿组独特的自有实验数据，我们建立了业内顶级的免疫靶点发现平台，并基于此找到了一系列全球首创的独特新型靶点。
现有的很多已成药靶点在正常组织中也有少量表达，带来off-tumor毒性风险。因此，我们结合靶点差异表达和亚细胞定位预测等手段，发现了传统方法不能发现的新靶点，也对存在毒性风险的难成药靶点，进行了逻辑门等设计，进一步提升其安全性。相信这些靶点和靶点组合，将作为下一代免疫接合器双抗或ADC药物的定向弹头大放异彩。
模块化药物设计：在个性化用药和规模化生产之间找到平衡点
动脉网：ImmuBot免疫药物平台及创新蛋白质药物能够解决免疫疗法面临的哪些痛点？
蒋昭实：我觉得免疫治疗是人类复杂疾病治疗最关键的一个方向。以肿瘤为例，为什么肿瘤具有一定的老年特征？简单来说，免疫系统就是监控系统，它对发生癌变的肿瘤细胞具有很强的监控作用。在年轻的身体里，肿瘤细胞突变概率较低，免疫系统也相对较强，大概率能够清除肿瘤细胞。当衰老来临，免疫系统功能在下降，致癌物的暴露时间在延长，突变可能性也逐步增高，此消彼长，肿瘤就在老年人群中相对高发。
因此，从治疗的角度来说，激活和增强人体自身的免疫机制去杀伤、调控和治疗肿瘤是最自然的，也是最高效的手段。这也是免疫治疗在部分患者中可达到长期控制肿瘤的优异疗效的原因。
在过去20年间，肿瘤治疗领域的一个重大进展，就是免疫检查点（Immune checkpoint）抑制剂的发明，它解决了过去肿瘤治疗仅仅依赖放疗、化疗、ADC、靶向治疗等方案的问题。但是目前一线免疫检查点抑制剂的有效率尚待提高，平均只有20%-30%患者有效。部分患者治疗以后出现耐药复发。另外第一代基于T细胞的免疫疗法，有严重的毒副作用，也影响这类药物的适用性。总之，肿瘤免疫疗法尚有巨大的可拓展空间。
这些问题的难点出在哪里？究其本源，是因为每个人都不一样。通过多组学研究肿瘤微环境特征，尤其是单细胞测序和空间转录学研究，我们会发现肿瘤病人的组织微环境具有很强的异质性。这种异质性表现为：不同免疫细胞的不同浸润水平、肿瘤的良恶性程度，与肿瘤相关的间充质干细胞成分多样性。这些差异都会影响到免疫疗法的临床治疗的效果。
因此，未来的肿瘤治疗需要个性化的设计，制定一个符合病人特征的治疗方案，解决目前免疫疗法疗效不一的难点。基于病人多样性设计产品，就需要产品本身具有足够的灵活度——
ImmuBot设计中就充分体现这个理念：模块化、即插即用、灵活的产品构件，从肿瘤相关靶点，到不同免疫接合器，到功能调控元件，能够为未来针对不同病种，不同病人，不同临床阶段的个性化设计带来技术上的可能性。
动脉网：个性化是目前精准医疗的主要趋势之一，但也有深受争议的问题，比如产业化，规模化、可及性和成本问题。您如何看待这一争议？
蒋昭实：精准医疗的个性化当然会牵涉到产业化、规模生产等挑战。但是，个性化并非要精细到针对每个患者设计一款产品的理想状态。我们的理念是在个性化设计和规模化生产之间寻找一个平衡点。
传统的治疗方案，对所有病人都使用同样的药物、同样的剂量，显然是不合理的。因为每个病人的组织微环境不一样，因此临床疗效和毒副作用千差万别也就不奇怪了。但个性化的挑战在于：第一，临床研发的挑战。在监管部门的审查过程中，如何在个性化设计和提供足够多的证据以证明其功效和安全性之间找到平衡并非易事。第二，生产制造成本会很高。个性化设计和产品的规模化生产是不易调和的矛盾。
这也是为什么百图生科今天强调即插即用这个概念的原因：我们认为，并非每一个病人都需要设计一个模块和一种产品。以某类肿瘤为例，设置某种生物标记物为识别特征，可以将病人分成多种可能性亚群体。在患者亚群体当中，我们分别设计一款或多款联合或序贯治疗的方案，有望在个性化治疗和规模化生产之间达到最佳的平衡点。
动脉网：因此，预制性、灵活组装、即插即用、模块化等特性为ImmuBot免疫药物发现平台带来了哪些差异化优势？
蒋昭实：我们的免疫细胞接合器多抗平台均在抗体设计层面上实现了高度灵活的即插即用特性，意味着在开发不同特性的“免疫机器人”药物分子时，各种功能构件能够根据需求（比如针对不同肿瘤及相关抗原）被灵活调配和快速组装，以确保药物分子达到低毒、高效的最佳性能状态，同时降低开发的成本和周期。
我们所设计的各种功能构件有复用的可能性，给整体药物研发效率带来数十倍，甚至数百倍的提升，最大程度降低新产品在下游规模化生产中可能带来的挑战。
最重要的是，基于这一技术，我们将有可能针对各类细分亚型的患者群体，开发出更加“量身定制”的精细化药物。进一步说，也有利于研发更具市场和临床迫切性的药物。
动脉网：既是平台，也是药物（管线），百图生科如何预期ImmuBot的商业化模式？
蒋昭实：从百图生科而言，主要商业模式依然会聚焦于生命科学领域的AI模型和平台对外服务，ImmuBot作为我们在生物药开发领域重要的应用场景和示范项目，我们希望进一步将这些高价值药物组分和管线向临床推进。
基于免疫调控构件和高特异性肿瘤靶点，结合对临床未满足需求的深入探究，我们已经自主立项或合作开发的多款双抗药物，正逐步完成LEAD确认和体内验证，Best-in-class潜力已经显现。我们非常期待能在合作伙伴和投资人的支持下，进一步将这些优异分子、药物管线快速推进到临床阶段，让病人最终获益。
与此同时，这些药物管线的逐步验证也意味着ImmuBot的全套免疫细胞接合器平台、免疫调控构件平台和靶点组合发现平台已经稳固建立成形，今后我们也非常欢迎感兴趣的合作伙伴共同携手，探索精准化免疫治疗的无限可能性。
动脉网：刚刚提到围绕不同的群体或生物标志物特异性，设计一款或多款免疫治疗联用方案。您怎么看待免疫疗法联用呢？
蒋昭实：过去我在吉利德做HIV的疗法研发。艾滋病最初被认为是致命性疾病，到后续提出鸡尾酒疗法，通过三种及以上的药物联合使用，减少病毒在单一用药的抗药性或逃逸，最大限度地抑制病毒的复制，恢复被破坏的机体免疫功能，进而延长患者的生存周期。现在，HIV病人治疗10-20年长周期治疗中，基本不出现耐药，一天吃一片药，可达到长周期高质量生存，可以说基本实现把绝症转变成慢性病的过程。
这个成功案例对肿瘤治疗同样有示范效应。今天单一的疗法，无论是化疗、ADC或者免疫检查点抑制剂，都难以完全彻底地清除实体瘤。在可预计的未来，有效的联合用药或序贯治疗方案，将有望带给肿瘤病人长周期（20-30年）、高质量的生命周期。如果我们能实现这一目标，从根本意义上讲，这已经是功能性治愈肿瘤。这也是我们今天要做即插即用、模块化的全套免疫治疗工具箱，进而布局多款免疫管线的根本原因。
动脉网：AI及大语言模型对于联用疗法或多机制组合策略会有什么样的赋能方向？
蒋昭实：第一个方向，创新靶点组合的发现。当单一靶点疗效不足，病人选择什么样的新靶点、什么样的标志物表达水平、什么样的靶点组合达到最佳治疗效果和最高安全性，AI算法和数据科学都可以提供帮助。
第二个方向，AI可能助力复杂个体联用疗法的设计与构件选择。选择联用疗法的复杂性远远超出今天简单基于经验的药物组合方案。比如生物标记物的表达水平可能跟预后关系不紧密、多免疫表征和肿瘤微环境的特征组合影响联用疗效等等因素，都需要纳入联用疗法设计考虑的范畴。
第三个方向，免疫疗法如何定点打击肿瘤组织，实际就是找到与正常组织的差异性特征。比如ImmuBot设计中就加入了具有条件触发的组件，如肿瘤微环境中的酶谱变化、pH值变化。通过充分的条件性触发，ImmuBot能够进一步增加治疗窗口、提升安全性和有效性。
动脉网：从更广泛的生物计算、AI计算视角来看，ImmuBot免疫机器人的探索有哪些重大意义？
蒋昭实：从建立之初，百图生科就是一家希望通过AI及数据科学给生命科学赋能的平台型企业。优秀的AI企业永远不能是空中楼阁或曲高和寡，拥有非常先进的模型之后，一定要有一个落地的、可应用的实践检验。如果平台预测能力很强，那未来设计分子的成功率、产品的有效性、研发周期都应该有明显的提升，才能去直接体现AI平台的价值所在。
反言之，药物开发实践中，采集的大量真实数据，也为进一步优化大语言模型在药物设计上预测能力，带来更针对性的数据支持，它可以帮助模型去做更精细化的微调，进而提升模型预测能力。因此两者其实具有良好的互动作用。
在过去，AI在小分子药物设计上相对成熟，蛋白类药物设计则是一大块空白。蛋白三维结构预测、蛋白亲和力预测等在AI计算平台上一直是非常大的技术难点。但到了今天，高性能计算和前沿AI算法带来的一系列突破愈发超越传统的实验手段局限。
我们看到了过去被认为“难以成药”或“不可成药”靶点，逐步在计算辅助下被突破的案例。未来五到十年，在计算机、AI的辅助下，创新蛋白类药物产品将会不断涌现，彻底改变这一赛道的景致，并为患者带来福音。
