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4月是每年一次的食管癌宣传月（Esophageal Cancer Awareness Month），食管癌(EC)是世界上最致命的癌症之一，在中国的发病率和死亡率均位列前十。目前，手术切除、放疗和化疗是食管癌的主要临床治疗方法。然而，由于常规治疗的疗效有限和严重的不良反应，结果仍然令人不满意。靶向治疗作为一种新型的治疗手段，在食管癌的治疗中发挥着重要的作用。值此宣传月之际，我们将回顾食管癌的目前和未来的疗法，帮助广大读者更好地理解及管理食管癌。 靶向EGFR通路 Cetuximab 西妥昔单抗是一种针对EGFR的单克隆抗体，通过抑制EGFR激活从而阻止癌症进展。许多研究表明，西妥昔单抗对治疗EC是有用的，特别是与其他疗法联合使用时。T. Ruhstaller等科学家报道，在其他治疗(如放疗、化疗和手术)中加入西妥昔单抗作为辅助治疗可以显著缓解局部食管鳞状细胞癌（ESCC）的发展。此外，西妥昔单抗可改善可切除ESCC患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，而不会增加毒性或术后发病率。
Nimotuzumab 尼妥珠单抗是一种全重组人源化单克隆抗体，是国内首个用于治疗恶性肿瘤的单克隆抗体。在ESCC的治疗中，EGFR是一个潜在的治疗靶点。与西妥昔单抗相比，尼妥珠单抗毒性更小，皮疹发生率更低。与常规化疗相比，尼妥珠单抗在ESCC患者中具有更好的疗效。研究发现，尼妥珠单抗联合放化疗可改善ESCC的治疗效果和预后，且无毒副作用，并且在局部晚期或转移性ESCC中也取得良好的临床效果。因此，这种联合方案可能成为转移性ESCC患者的一种新治疗方法。 Gefitinib 吉非替尼是一种EGFR抑制剂，可以阻断细胞中EGFR的下游信号传导，从而抑制癌症的发生和进展。大量研究表明，吉非替尼可提高非小细胞肺癌患者的生存率，可用于治疗EC，包括EAC和ESCC。科学家通过FISH研究证实吉非替尼对化疗后恶化的EAC或ESCC患者有益，其PFS得到改善;此外，在少数患者中观察到快速和持久的反应。 Icotinib 伊科替尼是一种有效的、高选择性的EGFR抑制剂，这是中国科学家开发的第一个用于新型抗癌治疗的靶向小分子药物。伊科替尼对EGFR高表达的ESCC患者有效。在晚期ESCC患者中观察到EGFR过表达或EGFR基因扩增。在接受口服伊科替尼(250mg，每日3次)后，这些患者的中位PFS和OS值均有所增加。因此，这一观察结果表明，对于EGFR过表达或基因扩增的晚期ESCC患者。 靶向HER2通路 Trastuzumab 曲妥珠单抗是一种抗体-药物偶联物，由抗HER-2的人源抗体、一种新型酶可切割连接体和一种拓扑异构酶I抑制剂组成。在临床试验中，曲妥珠单抗可以抑制HER-2表达的肿瘤的生长，研究者探讨了曲妥珠单抗在晚期胃癌或胃食管癌患者中的安全性和耐受性，发现曲妥珠单抗可以改善和控制大多数患者的疾病发展。即使在HER-2低表达的肿瘤中，曲妥珠单抗也显示出抗肿瘤活性。 Lapatinib 拉帕替尼是一种EGFR和HER-2的小分子抑制剂，已被批准用于治疗HER-2阳性乳腺癌，研究者报道，拉帕替尼与紫杉醇联合使用对抑制细胞增殖具有高度协同作用，可显著降低ESCC细胞的侵袭和迁移。在一项随机III期临床试验中，晚期食管腺癌患者接受了拉帕替尼和CapeOx的联合治疗。结果显示，联合治疗组和安慰剂组的中位OS分别为12.2个月和10.5个月，而联合治疗组和安慰剂组的无进展生存期分别为6.0个月和5.4个月。此外，联合治疗组有效率显著高于对照组:53%比39%，提示加用拉帕替尼治疗食管腺癌疗效明显。
靶向VEGF/VEGFR通路 Bevacizumab 贝伐珠单抗是一种靶向VEGF-A的单克隆抗体。它可以通过阻止VEGF-A与VEGFR2结合来增加血管通透性，抑制肿瘤生长。在一项II-III期临床试验中，食管腺癌（EAC）患者接受贝伐珠单抗联合化疗，与对照组仅接受化疗相比，实验组3年OS率较低(48.1% VS 50.3%)，且更容易出现创面愈合并发症。在食管胃切除术患者中，化疗加贝伐珠单抗组术后吻合口瘘发生率较高。由于贝伐珠单抗对伤口愈合有不良影响，手术中不应常规治疗食管胃腺癌。 Ramucirumab Ramucirumab是一种新型的人免疫球蛋白G (IgG) 1单克隆抗体，可特异性抑制VEGFR2，阻断其与配体的相互作用，进一步抑制血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡。 Ramucirumab已在EC和其他相关癌症中进行了研究。ramucirumab联合奥沙利铂(FOLFOX)治疗晚期食管或胃/胃食管交界区(GEJ)腺癌的II期临床研究显示，在FOLFOX中加入ramucirumab并没有显著改善中位PFS。但3个月时PFS不同，疾病控制率(DCR)明显提高。RAINBOW试验用于评估紫杉醇联合ramucirumab治疗晚期食管或胃/GEJ腺癌化疗患者的疗效和安全性结果显示，联合治疗组的OS明显长于安慰剂加紫杉醇组(分别为9.6个月和7.4个月)。 Endostar Endostar是由中国科学家开发的一种新型重组人内皮抑素，由与内皮抑素蛋白n端连接的9个氨基酸残基组成。c端含有XVIII型胶原蛋白水解片段，通常存在于血管和上皮基底膜中，已被证实能有效抑制血管生成和肿瘤生长。2005年，Endostar获中国食品药品监督管理局(CFDA)批准与顺铂或其他化疗药物联合用于治疗小细胞肺癌。
Sunitinib 舒尼替尼是一种抗rtk的小分子抑制剂，可以选择性靶向VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，阻断它们的活性，从而抑制肿瘤生长。 Sorafenib Sorafenib是一种多激酶抑制剂，其机制与舒尼替尼相似，可选择性抑制VEGFR的生物活性，从而抑制肿瘤的发展。一项索拉非尼联合DP(多西紫杉醇+顺铂)治疗晚期胃癌或胃癌的研究显示，中位PFS为5.8个月，中位OS为13.6个月。这种联合治疗方案的疗效是可以接受的，且当前的不良反应只有中性粒细胞减少这一项。 Apatinib 阿帕替尼是中国自主研发的小分子抑制剂，具有抑制VEGFR和HER2活性的作用。一项临床试验表明，阿帕替尼可作为晚期ESCC的二线或三线治疗。在一线环境下进行的II期试验测试了阿帕替尼、PD-1抑制剂Camrelizumab和ESCC的化疗。尽管患者的生存数据仍在评估中，但药物联合使用已显示出良好的疗效。 Anlotinib Anlotinib是一种可以作用于多个靶点的小分子抑制剂。例如，该药物可以选择性抑制VEGFR，有助于抑制肿瘤生长和转移。晚期ESCC的II期临床试验表明，Anlotinib可显著改善ESCC的PFS和DCR。基于该研究，Anlotinib单药治疗被纳入2019版中国临床肿瘤学会(CSCO)-EC指南，作为ESCC的二线及超二线治疗。 其他途径的靶向治疗 成纤维细胞生长因子受体-2 (FGFR2)是RTK家族的一员，调节细胞增殖和血管生成，在4% - 10%的食管癌和胃癌中发生扩增。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一种调节肿瘤细胞生长、增殖和迁移的脂质激酶。根据TCGA数据库对ESCC患者的分析，PI3K在ESCC中表达异常，可影响ESCC患者的生存。这两种蛋白都有望成为ESCC的潜在治疗靶点。 未来展望 目前，相关靶向药物治疗食管癌的研究仍是一个热点。然而，靶向药物在改善治疗效果的同时，其治疗的弊端仍有待解决。例如，靶向治疗的新药较传统的放射治疗和化疗使用费用昂贵，会增加一些家庭经济负担。靶向治疗可以延长患者的生命，但由于耐药，不能长久地服用与控制。但我们相信，随着新的治疗靶点的发现，将开发出更多有效的食管癌靶向治疗方法，以克服这一致命疾病。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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