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近日，美国加州理工学院Gregory C. Fu课题组报道了一种手性镍催化外消旋二级烷基亲电试剂与前手性1,3-烯炔的对映汇聚性与非对映选择性联烯基化反应，合成了一系列具有相邻立体生成中心的手性四取代联烯化合物。在该过程中形成的碳-碳和碳-氢键具有良好的立体选择性，并与一系列官能团相容。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.4c00593）。
碳-碳键的构建和立体化学的控制，是现代有机合成中两个具有挑战性的课题。其中，金属催化烷基亲电试剂与碳亲核试剂的偶联反应是构建碳-碳键的有力工具，并且已实现了相应的对映选择性转化（Figure 1A）。到目前为止，对于同时控制两种不同的立体化学元素（如中心和轴手性）的偶联反应，仍有待进一步的探索（Figure 1B）。在此，Gregory C. Fu课题组提出了一种可能的催化不对称偶联途径（Figure 1C）。首先，手性过渡金属氢化物经位点选择性、区域选择性和立体选择性的β-迁移插入到前手性1,3-烯炔的双键中，形成二级炔丙基金属配合物A。接下来，配合物A经立体专一性1,3-迁移后生成联烯基金属配合物B，并实现了中心手性向轴手性的转化。然后，中间体B与外消旋烷基卤化物通过有机自由基偶联，从而获得具有中心与轴手性的联烯化合物。基于上述假设，Fu课题组开发了镍催化外消旋的烷基卤化物与前手性1,3-烯炔的反应，实现了中心手性和轴手性的同时构建。首先，作者以外消旋二级烷基亲电试剂与1,3-烯炔作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Figure SI）。筛选结果表明，当以NiBr2·glyme作为催化剂，(S)-L*作为配体，HSi(OMe)3作为氢源，K3PO4·H2O作为添加剂，在0℃下反应，可以65%的收率得到联烯产物1，ee为92%，dr为90:10。在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 2）。研究表明，这种新型的镍催化不对称联烯基化反应对水分或空气不敏感，并在克级规模实验中同样可以良好的收率与出色的立体选择性获得产物1。其次，一系列三氟甲基取代的烷基溴化物，均可顺利进行反应，以中等至良好的收率以及出色的立体选择性获得相应的产物1-19。同时，芳基氯与溴化物、一级烷基氯与溴化物、羟基、二级氨基甲酸酯和各种杂环化合物（如四氢吡喃、呋喃、噻吩、噻唑、喹啉、吲哚和环氧化物），均与体系兼容，进一步证明了反应的实用性。此外，含有芳基氯化物、叔酰胺、羟基、噻吩或硼酸酯取代的芳基与杂芳基烯炔底物，也能够顺利进行反应，可以良好的立体选择性与中等至良好的收率获得相应的产物20-39。然而，对于α-支链亲电试剂和带有邻位取代芳基的1,3-烯炔，反应未能有效地进行。作者发现，该策略还可用于其它的外消旋烷基亲电试剂（Figure 3）。研究结果表明，具有CF2H取代的烷基亲电试剂与α-溴内酯和α-溴内酰胺底物，均可顺利进行反应，可以中等的收率以及良好的立体选择性获得相应的产物31-33。最后，作者假设，该不对称联烯基化可能与下列途径类似：即在氢硅烷存在下，外消旋烷基卤化物与末端烯烃的镍催化对映汇聚性偶联反应机理（Nature 2018, 563, 379；J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 16588）（Figure 4A）。为了进一步验证反应的机理，作者进行了相关的对照实验。氘代实验结果表明，氧化加成/烯烃键合（olefin binding）/β-迁移插入不是高度可逆的（Figure 4B）。自由基捕获实验结果表明，在反应条件下由烷基溴化物生成了有机自由基（Figure 4C）。美国加州理工学院Gregory C. Fu课题组报道了一种镍催化外消旋烷基卤化物与前手性1,3-烯炔的对映汇聚性与非对映选择性偶联反应，合成了一系列手性四取代联烯化合物。值得注意的是，该策略是首个在新的碳-碳键形成过程中同时控制中心手性和轴手性元素的例子。 Nickel-Catalyzed Enantioconvergent and Diastereoselective Allenylation of Alkyl Electrophiles: Simultaneous Control of Central and Axial ChiralityAsik Hossain, Robert L. Anderson, Claudia S. Zhang, Peng-Jui Chen, Gregory C. FuJ. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.4c00593
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