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被广泛认可的二甲双胍，因其多样的治疗效果和亲民的价格，在全球范围内约有1.5亿患者依赖它。这种药物不仅在治疗2型糖尿病上有着不可替代的地位，而且其临床应用历史已经超过了六十年。二甲双胍因其在降低血糖、控制体重、心血管保护以及安全性方面的卓越表现，被众多医疗指南推崇为治疗2型糖尿病的首选药物。 去年6月，最新发布的《二甲双胍临床应用专家共识》强调了二甲双胍在降糖之外的多方面益处，包括减轻体重、心血管保护、降低血脂、抗肿瘤活性以及提升认知功能等。根据《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》可知，二甲双胍对提升认知功能有着积极影响。早期研究已经指出，二甲双胍可能有助于减缓老年2型糖尿病患者的认知衰退，并可能降低帕金森病的风险。同济大学的研究团队在《Microbiome》杂志上发表的研究进一步阐释了二甲双胍如何通过肠道微生物群中的AKK菌来提升认知功能。研究发现，在二甲双胍的作用下，AKK菌的数量增加，这有助于通过降低炎症标志物IL-6来调节宿主的炎症反应，进而改善老年小鼠的认知功能。https:///10.1186/s40168-023-01567-1实验结果显示，经过二甲双胍处理的小鼠在Morris水迷宫测试中表现更佳，表明其空间记忆和学习能力得到了提升。此外，新物体识别测试也显示，处理组小鼠对新物体的探索次数增加，表明其工作记忆能力得到了增强，二甲双胍治疗的的确确改善了老年小鼠的认知功能。进一步的研究表明，二甲双胍对肠道微生物群结构的改变对于其提升认知功能的作用至关重要。经过一个月的二甲双胍治疗后，小鼠的肠道微生物群结构发生了显著变化，特别是在A. muciniphila, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus reuteri和Parabacteroides distasonis等菌群的相对丰度上。为了验证肠道微生物在二甲双胍作用中的必要性，研究者使用抗生素干预了小鼠的肠道微生物群，结果发现这些小鼠在记忆测试中的表现并未显著优于对照组，这表明肠道微生物群对于二甲双胍提升认知功能的效应是不可或缺的。AKK菌在二甲双胍治疗中的作用尤为关键。研究中，通过定期给予小鼠AKK菌，提高了其体内的AKK菌丰度，结果小鼠在记忆测试中的表现得到了显著提升。转录组分析还显示，AKK菌能够降低外周血中的炎症途径活性，并减少血浆中的炎症细胞因子水平，同时还能抑制大脑海马区的炎症反应，从而提升认知能力。总结来说，二甲双胍通过改变肠道菌群，特别是促进AKK菌的增长，抑制炎症途径，降低IL-6等细胞因子的水平，从而保护了老年小鼠的认知功能。二甲双胍在抗肿瘤治疗中的潜力已经得到了广泛认可。中国抗癌协会肿瘤内分泌专家委员会发布的《二甲双胍辅助治疗合并2型糖尿病的恶性肿瘤患者的专家共识》是国内首个为二甲双胍在抗肿瘤治疗中提供临床应用指导的权威文件，涵盖了肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种癌症类型。上海交通大学的研究团队最近揭示了二甲双胍治疗癌症的潜在机制，即通过重塑结直肠癌的免疫微环境。研究发现，二甲双胍能够重编程色氨酸代谢，减少癌细胞对色氨酸的吸收，从而恢复CD8+ T细胞的色氨酸可用性，增强T细胞的抗肿瘤免疫反应。https:///10.1158/0008-5472.CAN-22-3042单细胞转录组分析显示，二甲双胍治疗显著增加了小鼠体内T细胞和B细胞的数量，同时减少了上皮细胞等其他细胞类型的比例。特别是，CD8+ T细胞的比例和功能都得到了显著提升。进一步的分析表明，色氨酸代谢的变化是二甲双胍治疗过程中的一个关键因素。二甲双胍通过减少癌细胞对色氨酸的摄取，同时促进CD8+ T细胞对色氨酸的代谢，从而增强了CD8+ T细胞的细胞毒性，包括干扰素g、肿瘤坏死因子a和颗粒酶B的产生。二甲双胍通过抑制CRC细胞对色氨酸的竞争来恢复CD8+ T细胞的功能更深入的机制研究表明，二甲双胍通过下调转录因子MYC，减少了癌细胞中色氨酸转运体SLC7A5的mRNA表达，从而抑制了癌细胞对色氨酸的摄取。这导致CD8+ T细胞能够获得更多的色氨酸，增强了其抗肿瘤能力。《自然》杂志的子刊Nature Reviews Endocrinology最近发表的综述文章全面总结了二甲双胍在不同疾病治疗领域的最新进展，特别指出了其可能的抗衰老效果。多项针对不同生物的研究，从秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇到啮齿类动物，均表明二甲双胍能够延长生物的寿命，显示出其作为潜在抗衰老药物的潜力。斯坦福大学医学院的研究团队通过分析人群队列的表观遗传数据，探讨了二甲双胍对人类衰老和长寿的影响。研究发现，二甲双胍能够影响人类的DNA甲基化模式，推动其向有助于长寿的方向发展。https:///10.18632/aging.204498研究中，根据是否使用二甲双胍，将171名受试者分为两组，并比较了两组之间的全基因组DNA甲基化差异。结果显示，使用二甲双胍的组（Met组）与非使用组（非Met组）在CpG位点、KEGG和GO通路方面存在显著差异。富集分析指出，两组间甲基化水平的差异超过了4%，而KEGG通路分析揭示了二甲双胍可能的作用机制，包括长寿调节途径、AMPK信号传导途径等。GO分析也发现了与长寿相关的途径，如缺氧诱导因子-1α信号通路的调节等。年龄加速分析进一步直观地显示了两组间衰老速度的差异。在糖尿病患者中，非Met组的平均年龄加速为-8.07，而Met组为-4.47；在所有受试者中，这种差异虽然略有缩小，但依然存在。综上所述，二甲双胍通过改变人类的表观遗传模式，可能有助于延长寿命，特别是在长寿调节途径和AMPK信号通路方面。二甲双胍的多面性和潜力令人印象深刻。自从它首次被合成以来，已经过去了一个多世纪，但科学家们对它的研究从未停止，不断探索其在治疗多种疾病以及潜在机制方面的新发现，期待它能为人类健康带来更多的突破。参考文献： [1]Zhu X, Shen J, Feng S, Huang C, Wang H, Huo F, Liu H. Akkermansia muciniphila, which is enriched in the gut microbiota by metformin, improves cognitive function in aged mice by reducing the proinflammatory cytokine interleukin-6. Microbiome. 2023 May 30;11(1):120. doi: 10.1186/s40168-023-01567-1. PMID: 37254162; PMCID: PMC10228018.[2]Huang X, Sun T, Wang J, Hong X, Chen H, Yan T, Zhou C, Sun D, Yang C, Yu T, Su W, Du W, Xiong H. Metformin reprograms tryptophan metabolism to stimulate CD8+ T cell function in colorectal cancer. Cancer Res. 2023 May 17:CAN-22-3042. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3042. Epub ahead of print. PMID: 37195082.[3]Marra PS, Yamanashi T, Crutchley KJ, Wahba NE, Anderson ZM, Modukuri M, Chang G, Tran T, Iwata M, Cho HR, Shinozaki G. Metformin use history and genome-wide DNA methylation profile: potential molecular mechanism for aging and longevity. Aging (Albany NY). 2023 Feb 2;15(3):601-616. doi: 10.18632/aging.204498. Epub 2023 Feb 2. PMID: 36734879; PMCID: PMC9970305.
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