|
【2022年感染性疾病案例展示决赛稿件】 作者：张巍1 顾兵2 李鹏燕3 单位：1.上海新华医院崇明分院检验科；2.广东省人民医院检验科；3.东营市人民医院感染科 成人Still病(adult-onsetStill'sdisease，AOSD)是一种罕见的全身性自身炎症性疾病，以关节炎、高热、皮疹、肝脾淋巴结肿大、浆膜炎和高铁蛋白血症为特征[1-2]。实验室检测的特征是白细胞(WBC)升高、转氨酶变化和血清铁蛋白(SF)升高，特别是SF增加5倍以上。发病率为(0.16-0.40)/10万，患病率为(1-34)/100万，年轻人多见[3]。AOSD可继发严重的并发症，如巨噬细胞活化综合征、急性呼吸窘迫综合征、弥漫性肺泡出血、弥散性血管内凝血、暴发性肝炎等[4]。目前该病预后差，与其他疾病相比，研究数量相对较少，仍是一种病因不明、诊治困难的多系统疾病[5]。 巨噬细胞活化综合征(macrophageactivation syndrome，MAS)是自身免疫性疾病中一种严重威胁生命的并发症，1985年首次在全身型幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathicarthritis，sJIA)中报道，最常见于sJIA，也可见于系统性红斑狼疮、川崎病、成人Still病等[5]。MAS的特征是细胞因子风暴、噬血细胞作用和多器官损伤。其发病机制涉及先天免疫通路的激活，包括IL-1、IL-6和IL-18，导致全身炎症。MAS是以高热、淋巴结病、肝脾肿大、红细胞减少、肝功能异常、SF升高、甘油三酯(TGs)升高为临床表现[6]。MAS可增加AOSD的死亡率，既往研究表明AOSD-MAS患者的死亡率和AOSD患者的死亡率分别为52.9%和9.5%。MAS的特点与AOSD非常相似，MAS具有非特异性的临床特点，不易与全身性感染、恶性肿瘤等其他疾病区分开来，早期诊断困难。 目前以同时符合AOSD的诊断标准且满足HLH-2004或HLH-2009的标准作为AOSD合并MAS的诊断标准[7-8]。AOSD-MAS患者发病罕见，缺乏临床特异性，容易误诊，故本文结合该病例临床及检验学特点进行文献复习及讨论。 患者，男，53岁，因“反复皮疹、关节疼痛6月伴间断发热3月”于2022年1月27日入住我院感染科。患者2021年11月4日无明显诱因下出现发热，Tmax39.9℃，畏寒，无明显寒战，伴咽痛，剧烈干咳，肝区不适在外院第一次住院治疗。 实验室检查：11月4日血常规示：白细胞19.9x10^9/L↑，N%86.8%，HB126g/L，PLT307x10^9/L，PCT0.14ng/ml↑，GM试验176.58pg/ml↑，G-脂多糖25.55pg/ml，CRP208mg/L↑，ESR83mm/h↑，SF5343ng/ml↑。住院期间进行血培养、布病、痰抗酸涂片、痰培养、EB、TORCH、呼吸道病原、ANA抗体谱等指标均阴性。CD4：380个/ul，TSPOT阳性。 影像学检查：11月4日胸部CT示：右肺下叶多发结节，左肺下叶钙化点，右侧胸腔可见液体密度影。腹部彩超示：肝内实性结节，肝右前叶0.4cm高回声结节，肝右后叶1.1*1cm高回声结节，脾轻度增大（长13.3cm，厚4.1cm）。腹部CT：肝脏近膈面混杂密度影。 11月8日浅表淋巴结超声：双侧颈部（右侧1.45*0.4，左侧1.6*0.45）、腋窝（右侧1.1*0.8、左侧1.4*0.6，部分皮质略增厚）、腹股沟（右侧2.2*0.5、左侧1.9*0.5）。 11月10日腹部彩超示：肝右叶与膈之间高回声团（5.6*2.1cm）伴混合回声（1*0.9cm），肝内实性结节，考虑血管瘤，胆囊壁欠光滑，脾轻度增大（厚5.5cm）。11月10日肝脏增强CT：肝右叶乏血供结节，胆总管轻度扩张（1.1cm）。 治疗经过：住院期间诊断为肝脓肿，予以“哌拉西林他唑巴坦4.5givgtttid”7天（11.04-11.11），体温仍高，咳嗽好转。11月8日加用莫西沙星，头皮出现多发丘疹，瘙痒、疼痛明显，不排除莫西沙星过敏，遂停药，并请皮肤科会诊，考虑“湿疹”可能大，给予西替利嗪口服、局部外涂药物治疗后较前好转。11月12日至11月18日更换为“泰能0.5givgtt q8h”，体温降至37.1℃。11月16日复查血常规提示：白细胞11.41x10^9/L，N%67.3%，HB122g/L，PLT266x10^9/L，PCT0.12ng/ml↑，GM试验、G-脂多糖正常；CRP45mg/L。11月17日复查腹部彩超示：肝右叶与膈之间高回声团较前缩小（4.3*2.3cm），其内混合回声团消失。并于2021年11月18日第一次好转出院。 2021年11月19日患者再次因发热伴畏寒、寒战，Tmax38.9℃，在外院治疗。 实验室检查：11月20日血常规示：WBC8.59x10^9/L，N%78.3%，CRP79.4mg/L，ESR74mm/h，PCT0.76ng/ml；EBVDNA阴性；甲状腺功能正常；ANA抗体谱阴性；CD4：242个/ul。 影像学检查：11月20日肝胆胰脾增强CT示：肝S8段近膈结节（1.3*1.4cm），考虑肝脓肿；脾大（6个肋单元）。11月20日胸部CT提示：右肺下叶结节影，左肺下叶结节状高密度影。在外院诊断为“肝脓肿”。 治疗经过：11月26至12月6日美罗培南0.5ivgtt q8h，更昔洛韦0.5ivgtt qd；12月1日至12月6日奥硝唑0.5ivgtt bid；12月2日至12月4日氟康唑400ivgtt qd，大扶康200mgpo qd。住院期间，患者体温波动在37.0℃-37.5℃之间。12月6日复查血常规提示：WBC8.72x10^9/L，N%68.8%，CRP20.2mg/L，遂办理出院手续。出院1周后体温再次升高，波动在37.7-38.5℃左右，患者在诊所继续予以“左氧+奥硝唑”输液，体温同前，无明显效果。 2022年1月5日再次因发热伴畏寒、寒战，Tmax38.6℃，在外院治疗。查体：左腹股沟、双颈部、腋下、多发肿大淋巴结。 实验室检查：血常规示：WBC19.34x10^9/L，N%89.6% ，CRP96.6IU/ml，铁蛋白662.84ng/ml，抗O、类风湿因子、dsDNA、ANA阴性，CMV-DNA阴性，EB-DNA5.22E+02IU/ml（全血），AKA、APF、CCP阴性，肿瘤标志物阴性，真菌G、GM阴性。伤寒、副伤寒抗体阴性。呼吸道九项抗原阴性，IgG20.3g/L。血培养、大小便培养均阴性。1月11日骨髓穿刺结果：粒系增高，红系减低，巨核细胞增生骨髓像，考虑感染可能性大。1月13日脑脊液穿刺结果示：蛋白0.5g，Cl117mmol/L，糖3.8mmol/L，墨汁染色阴性，脑脊液免疫球蛋白A0.005↑，G、M正常，细胞数1*10^6/L，无色透明状。ANA1:100、ANCA、PR3、MPO、GBM均阴性，血免疫五项正常范围。 影像学检查：1月10日腹部彩超示：肝内局限性病灶，考虑良性可能性大，肝右后叶增强回声结节，直径0.5cm。头颅CT示：脑内少许缺血灶。 治疗经过：入院后诊断为肝脓肿，淋巴结肿大待查。遂予以：比阿培南0.3ivgtt q8h抗感染，更昔洛韦、膦甲酸钠抗病毒治疗。治疗期间体温峰值较前升高，体温波动在38-39℃。1月12日血常规示：WBC21.19x10^9/L，N95.4%，ESR52mm/h，CRP106mg/dl，PCT0.38。抗生素更换为“泰能0.5 ivgttq6h+利奈唑胺200mgivgtt q12h”，并应用退热栓和布洛芬退热。1月17日血常规示：WBC11.63x10^9/L，N89.5%，ESR45mm/h，CRP133mg/dl，PCT0.33。1月18日停用泰能，换为“舒普深3givgtt q8h”，1月19日予以吗啉硝唑氯化钠液0.5givgtt bid，并调整利奈唑胺600mgivgtt q12h，加用氟康唑50mgpoqd，仍反复高热，并出现恶心、呕吐、腹泻，乏力，遂停用药物，于1月24日出院。患者发病以来精神一般，纳差，睡眠欠佳，大小便正常，有体重明显下降，约半年5KG。 既往史：既往糖尿病14年，糖尿病视网膜病变3年，胰岛素治疗，血糖控制可，高尿酸血症15年。2021年3月曾有右侧颈部无痛性淋巴结肿大病史，外院就诊，口服中药治疗1.5月后消退。2021年7月后背部出现米粒样丘疹，瘙痒，之后腹部出现片状丘疹，遗留色素沉着，症状反复，在外院皮肤科治疗。2021年8月反复出现双侧腕关节、双膝关节、左肩关节、指/趾间关节肿痛，伴乏力，体温偶有增高，37℃左右，未予重视。2021年9月双侧腕关节肿痛明显，在外院诊所给予“封闭”治疗，腕关节肿痛症状缓解。否认高血压、心脏病、脑梗死病史，否认艾滋病、梅毒、结核、肝炎等传染病史。 个人史：生于原籍，久居原籍，否认疫水、疫情接触史，无吸烟、吸毒史，大量饮酒20余年，近5年饮酒量明显较少。 婚姻史：适龄结婚，配偶体健；育有1子，子体健。 家族史：无家族性遗传疾病史，无血液性肿瘤等疾病史，父母及兄妹健在。 患者，男，53岁，因“反复皮疹、关节痛6月伴间断发热3月”于2022年1月27日入住我科。入院查体：T39.5℃，P100次/分，R22次/分，BP125/76mmHg，MEWS：1分，身高(cm)：176，体重(kg):64。查体：神志清，精神差，后背部及腹部可见皮疹消退后的色素沉着，颈部可触及肿大淋巴结，双侧腕关节、双膝关节、左肩关节、趾间关节局部肿胀、触痛明显。心肺听诊无异常，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，未触及包块，双下肢无水肿。 实验室检查：⑴血常规示：WBC17.61x10^9/L↑，N15.85x10^9/L↑，N%90.0%↑， HB108g/L↓，血小板计数311x10^9/L，SAA：>200mg/L↑，C反应蛋白158.60mg/L↑，血沉：74mm/h↑；SF4582 ng/mL↑；PCT0.34 ng/mL；IL-6168.1pg/ml↑。⑵尿常规、大便常规正常。⑶ 尿培养、血培养阴性（细菌+真菌+分枝杆菌）。⑷隐球菌凝集试验：阴性。⑸EBV-DNA阴性。⑹D-二聚体1.19FEUmg/L↑，纤维蛋白原0.9g/L↓。⑺HIV抗体阴性。⑻TSPOT阳性。⑼细胞因子12项：IL-4、IL-5、IL-8、IL-10、IL-12、IL-17、TNF-α、IL-1β、干扰素-γ、干扰素-α均在正常范围，IL-2↑，IL-6：93.1pg/ml↑，IL-8：37.6pg/ml↑。⑽免疫球蛋白电泳阴性，中性粒细胞CD64指数7.56 阳性。⑾抗心磷脂抗体、肌炎抗体谱、CCP抗体，ENA抗体谱，抗核抗体，抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性。⑿肿瘤标志物均阴性。⒀ 天冬氨酸氨基转移酶174U/L↑，甘油三酯4.1mmol/L↑。 影像学检查：颅脑MRI增强示：轻度脑萎缩。腹部MR增强：左肾囊肿，肝脏近膈顶低信号灶，钙化可能。PET-CT：①.左足第一跖趾关节周围软组织肿胀伴FDG代谢异常增高（SUV最大值4.4），考虑炎性病变。②.骨髓（SUV最大值4）、肿大脾脏（SUV最大值2.6）FDG代谢增高，考虑反应性改变可能大。余全身（包括脑）PET显像未见FDG代谢明显异常增高灶。③.右肺下叶良性结节，左肺下叶钙化灶，右肺上叶肺大泡，冠脉钙化灶。④.食管炎，脂肪肝，肝脏近膈顶混杂密度影，未见FDG代谢异常增高，考虑良性；胃炎（SUV最大值4.6）；肠炎（SUV最大值6.3）。⑤.前列腺FDG代谢不均匀增高（SUV最大值2.6），建议B超及PSA、FPSA随诊。⑥.脊柱退行性变，双膝关节周围炎（SUV最大值2.6）。 治疗经过：入院后完善相关检查，腹部MR增强示肝脏近膈顶低信号，考虑感染可能，遂给予哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗（1.29-2.4）后因出现皮疹，遂应用依巴斯汀抗过敏治疗后好转。患者足部关节疼痛考虑痛风，请风湿免疫科会诊后用依托考昔治疗后好转。 2月5日患者出现胸痛、腹痛、皮疹、关节疼痛，病情进行性加重伴现象。查D-Dimer增高，并行肺动脉CTA检查肺部未见明显异常。胸腹部CT检查提示：胆囊周围渗出，双肾周渗出，胸腔积液，心包积液。遂予以低分子肝素钠抗凝治疗（2.5-2.13）。 2月7日患者再次出现腹痛，予以头孢曲松抗感染治疗（2.7-2.11）。检查冠脉CTA示：右前降支重度狭窄达87%；ECG示：ST-T进行性抬高；胸腹部CT示：肝周积液、肾周渗出、胸腔积液、心包积液。 2月8日至2月14日患者体温维持在38℃至40℃，期间予以对症治疗，但体温仍高。 2月9日行冠脉造影术，术中未发现冠脉明显狭窄，期间完善相关影像检查提示：多浆膜腔积液并进行性加重（心包积液、胸腔积液、胆囊周围渗出、肾周渗出、腹腔积液、盆腔积液），故患者胸痛、腹痛可排除急性冠脉综合征及急腹症，考虑浆膜腔渗出所致。 2月10日行骨穿+骨髓活检术。骨髓涂片示：增生性骨髓象，以粒系、巨核系为著，粒系增生轻度左移部分伴退行性变，NAP积分升高，偶见异形淋巴细胞，可见巨噬细胞对红细胞和血小板的吞噬。骨髓活检示：骨髓活检示十余个髓腔，造血细胞约占70%左右，巨核细胞可见，增生性骨髓像，各系造血细胞均有增生，以髓系增生为主。网状染色（-），刚果红（-），特染PAS（散在+）。骨髓流式细胞检测示：骨髓未发现明显异常造血淋巴细胞群。骨髓培养（细菌+真菌+分枝杆菌）均阴性。 2月11日胸水常规示：黄色渗出液，浑浊，李凡它试验阳性，红细胞1300x106/L ，有核细胞4900*10^6/L，中性粒细胞百分比89%，淋巴细胞百分比11%。胸水蛋白39g/L；胸水MTB-Xpert阴性。2月11日调整抗生素予以美罗培南抗感染治疗。 2月13日胸水检查示：NGS阴性。患者治疗期间反复出现浆膜腔积液，血象高，SF进行性增高，反复皮疹，血红蛋白及血小板持续下降等嗜血现象。遂给与甲泼尼龙40mg.ivgtt.qd治疗。 2月14日患者体温恢复正常。检查腹部超声示：肝右叶近膈顶实质性病灶，结合病史考虑肝脓肿吸收后机化改变；胆囊壁毛糙；脾大，副脾；胰腺、双肾未见明显异常。患者出现“噬血”现象，HB94g/l↓，PLT8x10^9/L↓，甘油三酯3.6mmol/L↑，SF28037ng/mL↑，IL-2受体600U/U↑。2月14日经（检验科、血液科、普外科、感染科、重症医学科、风湿免疫科）多学科会诊后诊断为：成人Still病(AOSD)合并巨噬细胞活化综合征(MAS)。遂予以地塞米松10mg.q12h.ivgtt（2月14日-2月22日），并联合环孢素75mg.bid口服控制机体炎症因子风暴，“丙球20g.qd.ivgtt*5天”封闭抗体，给予重组人血小板生成素及艾曲泊帕片口服升高血小板，输注血小板2U防止出血及对症支持治疗。 2月16日患者出现皮肤瘀斑、鼻出血，血小板呈持续性下降，遂予以输注单采血小板1个治疗量，并予以丙球冲击治疗20g/dx5d，复查SF9920ng/mL↑。 2月18日血常规示：WBC23x109/L↑，HB91g/l↓，PLT1x109/L↓，NEUT<1x109/L，SF：6015ng/mL↑，遂输注单采血小板1个治疗量。C反应蛋白97.3mg/L↑，血沉：53mm/h↑。 2月19日血常规示：WBC30x109/L↑，HB99g/l↓，PLT7x109/L↓，NEUT<1x109/L。 2月20日血常规示：WBC25x109/L↑，HB99g/l↓，PLT15x109/L↓，NEUT<1x109/L。C反应蛋白：74.2mg/L↑，血沉：36mm/h↑。 2月21日血常规示：WBC34x109/L↑，HB92g/l↓，PLT43x109/L↓。 2月22日血常规示：WBC24x109/L↑，HB98g/l↓，PLT79x109/L↓，SF2742ng/mL。C反应蛋白：35.9mg/L↑，血沉：28mm/h↑。 2月22日胸水细胞学：（左侧胸水）见炎细胞，散在上皮样细胞，结合免疫组化结果，考虑间皮细胞，核有异型。免疫组化结果：CK（散在+），CK7（散在+），TTF-1（-），NapsinA（-），Ki67（3%+），P40（-），KP1（+），P63（-），VIM（+），P40（-），S100（-），CK5/6（散在+），D2-40（散在+）。 2月23日血常规示：WBC12x10^9/L↑，HB72g/l↓，PLT65x10^9/L↓。2月23日浅表淋巴结超声：右侧锁骨上见小淋巴结，形态尚可，反应性增生可能，余区域未见异常肿大淋巴结。2月23日胸腹部CT示：双肺未见明显异常，胸腹腔及心包积液较前明显减少。目前予以“地塞米松+环孢素+丙球”及对症支持治疗。治疗后：SF、CRP、CD64、IL-6、IL-2受体、ESR均显著下降，NK细胞活性显著下降，体温恢复正常，皮疹减轻，血小板逐步回升，三系较前恢复。激素逐渐减量治疗方案：地塞米松早10mg+晚7.5mgivgtt（02.23-02-28）；地塞米松7.5mg.q12h.ivgtt（02.29-03.14）。 2月28日监测患者铁蛋白较前有所反跳(SF2979ng/ml)，请风湿科会诊，遵会诊意见环孢素加量至100mgbid口服治疗。此后复查铁蛋白逐渐下降。 3月2日行胸前皮肤活检，病理提示：表皮轻度角化过度，棘层稍厚，基底层色素增加，真皮浅中层细血管周围小片状稍致密淋巴细胞浸润。 3月5日患者体温正常，无咳嗽咳痰，无皮疹，无关节疼痛，三系较前明显恢复。 3月12日将激素减量至甲强龙36mgbid口服。 3月21日复查血沉：6mm/h，血常规：WBC6.51x10^9/L，HB122g/L，PLT193x10^9/L，CRP0.51mg/L，SF767ng/mL，IL-6：5.275pg/ml，病情好转出院。出院治疗方案：甲泼尼龙片早36mg，晚32mg口服（之后每周减1片，减至5片后，每2周减1片，减至2片维持），联合环孢素100mg.bid口服治疗。后续随访患者体温正常，无咳嗽咳痰，无皮疹，无关节疼痛，血常规三系正常，各项炎症指标正常，病情稳定。 4月21日，患者出院1月门诊复诊，无咳嗽咳痰，无皮疹，无关节及腹部疼痛。血常规WBC 6.3x10^9/L，HB132g/L，PLT258x10^9/L，NEUT5.4x10^9/L。C反应蛋白：2mg/L，血沉：7mm/h，SF34ng/L。继续门诊随访。
I
J
K
L
M
Q 图A颈部淋巴结肿大，图B-C胸背部可见散在皮疹，图D皮下瘀斑，图E见淡黄色胸水，图F-G腹部MRI及CT示肝右叶近膈顶实质性病灶，考虑肝脓肿，图H胸部CT示胸腔及心包积液，图I显示白细胞变化情况，图J显示铁蛋白变化情况，图K显示血小板变化情况，图L显示血红蛋白变化情况，图M显示血小板变化情况，图N红箭头显示巨噬细胞吞噬红细胞情况，图O显示巨噬细胞吞噬血小板情况。图P骨髓涂片提示骨髓增生相活跃。图Q胸水细胞学检查结果：血性背景下，见大量中性粒细胞明显增殖，可见少量单核组织巨噬细胞、淋巴细胞及间皮细胞，偶见langerhans巨细胞，未见恶性肿瘤细胞证据。 如何诊断成人Still病(AOSD)合并巨噬细胞活化综合征(MAS) 本病例临床表现为高热、皮疹、关节痛/关节炎、脾肿大、淋巴结肿大、多脏器浆膜炎等临床表现，合并MAS后血液系统也受累及，表现为凝血功能异常，血小板持续下降，皮肤瘀斑、鼻腔出血，但该患者未出现严重的弥散性血管内凝血。该病例外院住院三次，历时三月治疗，早期治疗一直考虑为感染性疾病，给与多联抗生素治疗后仍出现间断性发热，虽然早期也做了大量的实验室及影像学检查来明确病因，由于未能正确诊断，导致治疗效果差。随着病情的加重，该患者出现了心包积液、腹腔积液、胸腔积液等多脏器损伤，出现腹痛、胸痛等临床表现。当AOSD合并MAS时，也可出现上述临床表现。本例患者间歇性发热3月余，且向持续性发热模式转变，这也提示了MAS的发生。淋巴结肿大及腹痛也可作为AOSD合并MAS的预测因素。但当MAS患者出现多器官功能障碍、神经系统受累时，则提示愈后不良，而本例患者住院期间，神志清，颅脑MRI及CT检查也未见颅脑损伤的可能，故也预示其愈后情况。 MAS目前常用诊断标准为HLH-2004[9]及HLH-2009[10]。到目前为止AOSD-MAS尚无确定的诊断标准，这也是其诊断困难的原因之一。目前以同时符合AOSD的诊断标准且满足HLH-2004或HLH-2009的标准作为AOSD-MAS的诊断标准。本病例既符合AOSD的诊断标准又符合HLH-2004诊断标准的中8项中的7项标准，因此可以诊断为AOSD合并MAS。 实验室检查在诊断和治疗成人Still病(AOSD)合并巨噬细胞活化综合征(MAS) 的作用 MAS实验室检查表现为血三系降低、肝功能及凝血功能异常、铁蛋白升高、NK细胞活性减低、骨髓涂片见到噬血现象等。红细胞沉降率(ESR)降低与C-反应蛋白（CRP)升高的矛盾现象是MAS发生的重要提示。AOSD患者中铁蛋白水平也与疾病活动性及愈后有关。AOSD患者实验室检查表现为：白细胞升高、肝功能异常、铁蛋白升高等，当AOSD合并MAS时，铁蛋白可显著升高，能用于监测疾病活动度及预后。本病例中WBC持续上升至34x109/L，HB持续下降至72g/L，血小板持续下降至1x109/L，NEUT<1x109/L，SF持续升高至28037ng/ml，天冬氨酸氨基转移酶>150 U/L，三酰甘油持续升高＞3mmol/L，血清IL2受体及IL6持续性升高，骨髓涂片中见巨噬细胞吞噬红细胞和血小板的噬血现象。AOSD患者血小板持续减少、贫血及肝脾肿大是MAS的预测因素。本病例所表现的实验室检查指标也与Batu和Ruscitti等研究结果相似[11-12]。 影像学检查在诊断和治疗成人Still病(AOSD)合并巨噬细胞活化综合征(MAS) 的作用 本病例中胸、腹部CT表现为胸腔积液、心包积液、腹腔积液等。同时PET/CT也能监测AOSD疾病活动性，评估治疗后的效果，也可与恶性肿瘤进行鉴别诊断，在一定程度上提高了AOSD-MAS的诊断率。 该病需要与脓毒血症、感染、肿瘤、家族性相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、自身免疫性疾病等相鉴别。⑴脓毒血症：早期阶段的MAS与脓毒血症有相似的症状和体征，容易被误诊。该病例TSPOT阳性，反复行血培养、痰培养、痰抗酸涂片、血NGS，骨髓培养、胸水培养、胸水TB-Xpert均阴性，无病原学依据。因此可通过一些参数如高铁蛋白血症、脾肿大和高单核细胞人类白细胞抗原对两者进行鉴别。感染最常见的诱因为细菌、病毒、真菌等，而本病例多次培养均为阴性。⑵恶性肿瘤容易合并MAS，且以淋巴瘤多见，往往病情危重，进展迅速，可以通过病理组织活检及骨髓相关检查进行鉴别诊断。该病例PET-CT无明显异常，EBV相关结果阴性，2次血液流式检查、骨髓细胞学、骨髓流式、骨组织活检均未见明显异常，目前无肿瘤学依据。⑶家族性相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症为遗传疾病，通常有家族病史，疾病进展快，预后差，通过检测NK细胞活性及基因学检查进行鉴别诊断。⑷自身免疫性疾病：自身免疫性疾病抗体谱无明显异常，NSAID类药物一度有效，关节疼痛消失，体温正常，但CRP、SAA、铁蛋白无下降。 AOSD合并MAS时常累及多个脏器受损，病情进展迅速，死亡率高，预后差，因此早诊断、早治疗、个体化治疗是关键。该病属于罕见病，病例报道数少，目前AOSD-MAS的治疗缺乏统一的标准。目前的治疗方案包括⑴一般治疗：去除病因，控制炎性反应，维持内环境稳定，纠正凝血功能紊乱，预防多器官功能衰竭。⑵激素治疗：结合AOSD的病情使用激素治疗，必要时使用大剂量激素冲击治疗，本病例联合应用甲强龙、地塞米松及丙种球蛋白治疗，取得了较好临床疗效。⑶环孢素：对于严重性、难治性MAS激素联合环孢素可取得较好的疗效。⑷依托泊苷(VP-16)：是一种抑制DNA合成的鬼臼毒素衍生物，也是HLH-2004标准推荐治疗MAS的药物。⑸生物制剂：IL-1拮抗剂（阿那白滞素(ANA)、康纳单抗、利纳西普）；IL-6受体拮抗剂：托珠单抗；IL-18；TNF-α抑制剂：英夫利昔单抗；JAK抑制剂；IFN-γ拮抗剂：依帕伐单抗等也可用于治疗。⑹丙种球蛋白、造血干细胞移植。⑺ 联合中医药治疗。 本病例为中年男性，反复皮疹、关节痛6月伴间断发热3月，从发病年龄、临床症状、实验室检查、影像学检查等诊断为成人Still病(AOSD)合并巨噬细胞活化综合征(MAS)。由于该病为罕见病，报道的病例数少，早期诊断困难，容易出现误诊误治。该病例TSPOT阳性，反复行血培养、痰培养、痰抗酸涂片、大小便培养、血NGS，骨髓培养、胸水培养、胸水TB-Xpert均阴性，在无病原学诊断依据下给与多联抗生素治疗近3月后仍有高热情况出现，治疗效果差。因此对于成人Still病(AOSD)合并巨噬细胞活化综合征(MAS)的诊断，应综合目前所知的实验室检查及影像学检查，如合并高铁蛋白血症、肝脾肿大、淋巴结肿大、关节疼痛、反复皮疹等临床表现时应高度怀疑此病的诊断。当同时符合AOSD的诊断标准且满足HLH-2004或HLH-2009的标准时作为AOSD-MAS的诊断标准。通过此病例的长时间治疗，也为临床治疗及诊断此病提供详细的依据，减少此病的误诊及误治。 目前对于成人Still病(AOSD)合并巨噬细胞活化综合征(MAS)的实验室检查方面也应结合分子生物学诊断标准符合HLH-2004(即突变的基因为PRF1或MUNC13-4、STX11、STXBP2、Rab27a、SH2D1A或BIRC4)。或者符合HLH-2009中分子生物学HLH或X连锁淋巴组织增生综合征(XLP)的诊断标准。该病例虽然未进行分子生物学方面的诊断，但也对我们后期的研究及治疗提供了另一种思路。 顾兵 广东省人民医院检验科主任 该患者因早期临床症状及特异性不强，病程长，虽多次就诊，病因仍不明确导致全身情况较差，虽然多次进行住院实验室检查、影像学检查仍未能早期明确诊断，经多联抗生素治疗后病情未见好转，诊治过程曲折，临床特异性不明显，极易误诊误治，严重时患者死亡。在本病例中我们认为应该综合考虑各方面的诊治因素，特别要结合实验室检查，明确其典型实验室检查特点，为临床诊断及治疗保驾护航。同时对于此类疾病的诊断，我们也应该开展相关的分子生物学诊断，从基因组学方面为此类临床疾病的诊断提供有力的证据支持。也可进行淋巴结活检及皮肤活检检查等。 对于诊断明确的Still病(AOSD)合并巨噬细胞活化综合征(MAS)时，及时给予足量、足疗程的激素联合免疫抑制剂及丙种球蛋白等使患者转危为安。通过查阅文献，我们得知此病的发病机制尚不明确，诊断及治疗尚未提供标准共识，通过此病例的诊治也为以后的诊治提供了一点实践依据，避免患者因为诊治不及时导致严重后果，同时该患者的就诊过程也值得临床医生反思。对于复杂、罕见的病情要及时组织MDT，及时完善相关的实验室及影像学检查，大量查阅已有的文献资料，少走弯路，也为患者的治疗赢得宝贵的时间，提高患者的愈后。 【参考文献】 [1]Narváez J. Adult onset Still's Disease. Enfermedad de Still deladulto[J]. Med Clin (Barc), 2018,150(9):348-353. [2]Gao Q, Yuan Y, Wang Y, et al. Clinical characteristics of macrophageactivation syndrome in adult-onset Still's disease[J]. Clin ExpRheumatol,2021,132(5):59-66. [3]Feist E, Mitrovic S, Fautrel B. Mechanisms, biomarkers and targetsfor adult-onset Still's disease[J]. Nat RevRheumatol,2018,14(10):603-618. [4]Xi XT, Wang MJ, Huang RY, et al. Adult onset Still’s diseaseaccom-panied by acute respiratory distress syndrome:a case report[J].Exp Ther Med, 2016, 12(3): 1817-1821. [5]Efthimiou P, Kontzias A, Hur P, et al. Adult-onset Still's disease infocus: Clinical manifestations, diagnosis, treatment, and unmet needsin the era of targeted therapies[J]. Semin ArthritisRheum,2021,51(4):858-874. [6]Carter SJ, Tattersall RS, Ramanan AV. Macrophage activation syndromein adults: recent advances in pathophysiology, diagnosis andtreatment[J]. Rheumatology (Oxford), 2019, 58(1): 5-17. [7]Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic andtherapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Pediatr Blood Cancer,2007,48(2):124-131. [8]Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validationof the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocyticsyndrome[J]. Arthritis Rheumatol,2014,66(9): 2613-2620. [9]Zoref-Lorenz A, Murakami J, Hofstetter L, et al. An improved indexfor diagnosis and mortalityprediction in malignancy associatedhemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Blood, 2022, 139 (7):1098-1110. [10] Kim YR, Kim DY. Current status of the diagnosis and treatment ofhemophagocytic lymphohistiocytosis in adults[J]. Blood Res, 2021,56(1):17-25. [11]Batu ED, Erden A, Seyhoglu E, et al. Assessment of the HScore forreactive haemophagocytic syndrome in patients with rheumaticdiseases[J]. Scand J Rheumatol,2017,46 (1):44-48. [12]Ruscitti P, Ciccia F. Macrophage activation syndrome in patientsaffected by adult-onset Still disease:Analysis of survival rates andpredictive factors in the Gruppo Italiano di Ricerca in ReumatologiaClinica e Sperimentale Cohort[ J]. J Rheumatol,2018,45(6):864- 872. 志谢：感谢碧迪医疗器械（上海）有限公司对【2022年全国感染性疾病检验与临床案例展示活动】的大力支持！ 编辑：笪文武 审校：方 琪 |
|
|
