【专论】合并肾脏损伤的多发性骨髓瘤的治疗选择

浪迹天涯soyxqc 2024-04-25 发布于浙江

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本文刊于：中华内科杂志, 2024, 63(4): 333-336.

作者：路瑾

引用本文: 路瑾. 合并肾脏损伤的多发性骨髓瘤的治疗选择[J]. 中华内科杂志, 2024, 63(4): 333-336. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20240108-00016.

摘要

多发性骨髓瘤（MM）是发病率排名第二的血液系统恶性肿瘤，患者常合并肾脏损伤。在治疗前应鉴别是否为MM引起的肾脏损伤；尽管目前尚不能针对不同肾脏病理类型给出具体的方案选择，但在合并心脏受累淀粉样变性患者中推荐CD38单抗早期使用；在肾功能受损患者中来那度胺、美法仑需要调整剂量，单抗、双抗类药物以及硼替佐米不需要调整药物剂量。三药方案中BCD方案（硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松）较BD方案（硼替佐米联合地塞米松）在管型肾病患者未显示优势，其余试验正在进行之中。自体造血干细胞移植作为移植适应证患者的标准巩固治疗，即便在肾功能损伤的情况下也并非禁忌；新兴疗法如双抗和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法展现出其对改善肾功能损伤的潜力，但需进一步积累证据。治疗MM合并肾损伤的患者需要多学科团队合作，以提供最佳的治疗效果。

肾脏损伤是多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的常见临床表现之一，初诊MM患者中20%~40%出现肾脏损伤 ^［^1 ］，而在复发/难治MM患者中这一比例可达50%，其中2%~4%的患者需要肾脏替代治疗。在《多发性骨髓瘤肾损伤诊治指南（2024版）》 ^［^2 ］中不仅包括管型肾病，还新增了由于免疫球蛋白沉积以及浆细胞直接浸润等各种原因引起的肾脏损伤。在治疗选择中应重视以下几个主要问题。

一、不同病理类型的方案是否应该一样

常见的MM肾脏损伤的病理类型依次为轻链管型肾病、淀粉样变性和单克隆免疫球蛋白沉积病。其他还包括轻链近端肾小管病、冷球蛋白血症性肾小球肾炎、增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积、免疫触须样肾小球病和纤维样肾小球病、结晶储积性组织细胞增生症和结晶球蛋白肾病、骨髓瘤浆细胞肾间质浸润、C3肾小球病和血栓性微血管病等。

目前尚无确凿的循证医学证据指明哪种病理类型对特定方案反应更佳，但在治疗前应明确诊断是具有肾病意义的单克隆免疫球蛋白病（monoclonal gammopathy of renal significance，MGRS），还是MM合并肾损伤。MM引起的肾损伤伴有MM的其他临床表现，包括高钙血症、骨破坏或髓外浆细胞瘤，而MGRS没有高钙血症和骨破坏；需要指出的是，MGRS也可以出现骨髓中浆细胞大于10%。鉴别的意义在于预后以及治疗的整体策略不同，MGRS不一定需要自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）以及维持治疗，而对于MM患者，应尽可能进行这些治疗。

较为特殊的类型是MM伴有轻链淀粉样变性，除肾脏受累外，可伴有心脏等重要脏器的受累。面对这类脆弱的患者群体，治疗节奏应按照原发系统性轻链淀粉样变性的节奏进行，例如采用硼替佐米使用周方案、硼替佐米初始剂量调整为1.0 mg/m ²，对于没有心脏受累的患者不要减量；对于换线治疗持更积极的态度 ^［^3 ］，应尽快使得患者达到血液学缓解，推荐在一线治疗中使用CD38单抗 ^［^4 , 5 ］。

二、MM肾损伤时如何进行药物剂量的调整

在目前MM的药物中，蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米、伊沙佐米以及卡非佐米，其中硼替佐米不需要进行剂量调整；伊沙佐米由于有部分通过肾脏代谢，建议在肌酐清除率<30 ml/min的患者中降至3 mg；卡非佐米虽然不经肾脏代谢，却可能引起约17%的患者出现进一步肾损伤 ^［^6 , 7 ］，该机制可能与卡非佐米诱发的血栓性微血管病和肿瘤溶解综合征有关，用药过程中应严密监测肾功能，但无需根据肌酐清除率调整剂量。免疫调节剂中沙利度胺和泊马度胺不需要进行剂量调整，但是来那度胺因为经过肾脏代谢而需要根据肌酐清除率进行剂量调整。单抗类药物不需调剂量 ^［^8 , 9 ］，但应注意肾功能损伤患者的特殊情况。B细胞成熟抗原-抗体药物耦联物belantamab mafodotin仍在临床试验中，DREAMM-2研究亚组分析初步结果以及DREAMM-12研究显示其在肾功能损伤患者中安全有效 ^［^10 ］。

三、伴有肾损伤的MM最佳治疗方案为何，三药方案，两药方案还是四药方案

随着循证证据的不断出现，初治患者的诱导方案已经由原来的三药联合变为四药联合，但是在肾功能不全的患者中是否也是如此？

在硼替佐米联合地塞米松（bortezomib+dexmathasone，BD）方案对比硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松（bortezomib+cyclophosphamide+dexmathasone，BCD）方案的随机对照试验中，并未显示三药方案优于两药方案 ^［^11 ］，主要原因是三药组严重感染以及停药比例明显增加。

泊马度胺因为不经过肾脏代谢，对有肾功能损伤的MM患者可能更具优势，在复发/难治患者的OPTIMISMM试验中，肌酐清除率<60 ml/min人群亚组分析显示硼替佐米联合泊马度胺和地塞米松（bortezomib+pomalidomide+dexmathasone，BPD）方案组总有效率为91.4%，而BD组为53.6%（ P<0.001），无进展生存期分别为15.1个月和9.5个月，但差异未显示统计学意义（ P=0.253） ^［^12 ］。BPD方案用于初治患者中可能带来肾脏以及血液学缓解率的提高，目前Ⅱ期研究结果显示BPD方案组3个月的肾脏缓解率为75.4% ^［^13 ］，高于之前初治患者BCD方案组报道的肾脏缓解率54% ^［^11 ］；BPD方案组3个月时血液学缓解率为87% ^［^13 ］而之前初治患者BCD方案组为77% ^［^11 ］。BPD方案是否优于BD方案的随机对照研究正在进行（临床注册号：NCT05432414）。CD38单抗的加入可进一步改善患者的生存，尽管没有单独针对肾功能不全的Ⅲ期试验，但在复发/难治患者的Ⅱ期试验，以及初治患者Ⅲ期试验的亚组分析中，结果显示肾功能不全患者中CD38单抗的加入会进一步提高缓解率并转化为生存获益 ^［^2 ］。

四、MM肾损伤时ASCT仍然是标准巩固治疗

尽管有诸多新药，ASCT仍然是适于移植患者的标准治疗，《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》 ^［^14 ］以及《中国多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植指南（2021年版）》 ^［^15 ］均明确提出肾功能损伤不是ASCT的禁忌证。

ASCT前的采集可以使用趋化因子受体4（CXCR4）拮抗剂普乐沙福 ^［^16 ］，但注意在中度及重度肾功能损伤（肌酐清除率≤60 ml/min）患者中，普乐沙福需要减量（减为0.16 mg/kg体重，每天1次，不超过27 mg/d）。阿肯色大学医学科学学院骨髓瘤和移植研究中心81例有肾功能损伤（其中38例透析）的MM患者行ASCT，非复发死亡率仅6%，即使是双次移植，非复发死亡率也仅13%；预处理选择140 mg/m ²的美法仑相比于200 mg/m ²安全性更好，血液学缓解率未见降低 ^［^17 ］，且透析患者中1/4脱离透析 ^［^18 ］；近期法国骨髓瘤工作组发表前瞻性观察研究数据显示，即使在肌酐清除率≤40 ml/min患者移植相关死亡率仅2% ^［^19 ］。

五、其他新药

随着药物的快速研发，双抗类药物已经进入临床视野，teclistamab是第一个获批用于临床的B细胞成熟抗原（BCMA）×CD3双抗，近期报道了7例严重肾功能不全患者（4例透析）使用teclistamab的结果，1例发生3级细胞因子风暴，没有免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生，在肾功能不全患者细胞因子释放综合征发生率是否会增高值得关注 ^［^20 ］。嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）疗法是指通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活、增殖，从而发挥靶向杀伤肿瘤细胞的作用。目前国内外开展了大量抗BCMA CAR-T细胞治疗复发/难治MM的临床研究，总体有效率为73%~100%，包括艾基维仑赛（idecabtagene vicleucel，Ide-cel） ^［^21 ］、西达基奥仑赛（ciltacabtagene autoleucel，Cilta-cel） ^［^22 ］和仅在中国上市的伊基奥仑赛（equecabtagene autoleucel，Eque-Cel） ^［^23 ］，初步结果显示在复发/难治MM患者中CAR-T治疗可改善肾功能。徐州医科大学附院曾报道7例复发/难治MM伴严重肾损伤患者，采用靶向BCMA或联合靶向CD19及BCMA的CAR-T细胞治疗，结果显示7例患者中血液学总有效率86%，肾脏缓解率100% ^［^24 ］；武汉同济医院的结果显示轻链型复发/难治MM较其他类型改善更加明显 ^［^25 ］，但由于数据较少仅作为专家推荐，随着伊基奥仑赛在中国的广泛使用，相信这方面的证据会进一步增加。G蛋白偶联受体C5家族亚型D（G protein-coupled receptor family C group 5 member D，GPRC5D）作为新的CAR-T靶点，肾功能方面的副作用与BCMA又不同，既往BCMA靶点未报道肾功能恶化，但在GPRC5D的CAR-T治疗中有18%患者出现肌酐升高 ^［^26 ］。