【原】Nat Commun丨最新发现：肥胖小鼠脑中隐藏的“幽灵”神经元

脑声常谈 2024-04-26 发布于上海

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2024年4月24日，法国波尔多大学Carmelo Quarta团队在Nature communications发表“Single cell tracing of Pomc neurons reveals recruitment of 'Ghost’ subtypes with atypical identity in a mouse model of obesity”，揭示了对Pomc神经元的单细胞追踪显示，在肥胖小鼠模型中，具有非典型特征的“Ghost”亚型的招募。

下丘脑包含多类型神经元，这些神经元以高度可塑性的方式协调行为和代谢输出，神经元多样性是实现下丘脑功能的关键。作者通过结合成年雄性小鼠的下丘脑前脑啡黑细胞促素皮促素（Pomc）神经元的谱系追踪和单细胞分析方法，作者发现了具有非典型分子和功能特征的“Ghost”神经元亚群。与“经典的”Pomc神经元相比，Ghost神经元表现出可忽略的Pomc表达。在饮食诱导的肥胖小鼠中，Ghost神经元的数量增加，与神经发生或细胞死亡无关，但体重减轻可以逆转这种转变。

图一 Ghost神经元的分子、空间和功能分析

作者首先检测了Pomc神经元功能特性的标记物的共表达。与Pomc+神经元相比，瘦素受体（Lepr）、胰岛素受体（Insr）和胰高血糖素样肽-1受体（Glp1r），在Ghost神经元中表达比例较低。与Pomc+神经元相比，GABA能标记物GAD65/67（Gad1/2）或谷氨酸能标记物VGlut2（Slc17a6）的共表达没有出现相对变化。数据显示，Ghost细胞具有非典型的分子特征，可能代表了分子上不同的神经元亚群。Pomc表达簇(Pomc.GLU-5)可分为3个不同的亚群。基于 smFISH的图像分析，对PomcCre^ERT2中Pomc+和Ghost细胞中Glipr1共表达进行图像分析；与对照Pomc+细胞相比，Glipr1阳性Ghost细胞的比例更高。

图二 Ghost细胞对营养和激素线索具有非典型的敏感性

Pomc神经元调节能量平衡，以响应身体的能量需求和外周激素的变化。长时间禁食后重新喂食会增加Pomc神经元活动。为了研究Ghost细胞的功能特性，将CDfedPomc^creERT2；tdTomato小鼠进行禁食24小时（Fasting）或高脂肪饮食（HFD）再喂养（2小时），并评估c-Fos的表达。与禁食相比，再喂食导致共表达c-Fos的Pomc+神经元数量明显增加。然后检测了小鼠在注射代谢激素45 min后，Pomc神经元对代谢激素瘦素的反应。大量的Pomc+神经元显示Lepr信号增加，但少量的Ghost细胞呈阳性。在激素刺激前，当比较Pomc+和Ghost神经元时，没有观察到内在特性或动作电位特性的差异。表明Ghost细胞具有成熟的神经元样特征。通过比较在瘦素应用前和应用期间的静息膜电位和输入电阻进行单神经元分析，发现了三种类型的Pomc+神经元：(1)被瘦素激活的细胞（33%）；(2)抑制性细胞（38%）；(3)无反应细胞（29%)。然而，大多数Ghost细胞无反应。与Pomc+神经元相比，Ghost细胞对胰岛素也表现出不同的反应模式，因此，Ghost神经元对参与调节能量平衡的营养和激素线索不那么敏感。

图三 HFD诱导的肥胖中的Ghost细胞募集

饮食诱导的肥胖（DIO）与神经元对代谢激素的反应失调有关，也与内分泌胰腺和脂肪组织等周围器官的不适应变化有关。作者量化了暴露于致肥HFD 3或6个月的小鼠的Ghost细胞的数量。HFD治疗6个月后，DIO小鼠的Ghost细胞数量增加。与对照组相比，Pomc^CreERT2；ZsGreen小鼠在接受HFD治疗3个月后，Ghost和Pomc+神经元的数量没有差异。在DIO小鼠中，Ghost细胞数量与体重呈正相关。表明肥胖中的Ghost细胞招募与饮食诱导的体重增加的不同敏感性有关。通过将这些DIO小鼠切换回CD饮食4周，可以挽救非典型神经元的募集，进而导致体重减轻。因此，这些数据表明，热量摄入和体重的变化导致Ghost神经元数量的可逆性和可塑性的变化。