 导语 甲异靛（Mei）是中药青黛主要活性成分靛玉红的类似物，于1992年被中国医学科学院药物研究所开发成为治疗慢性粒细胞白血病（CML）的药物，目前还在临床上使用。事实上，甲异靛对多种实体瘤也表现出很好的疗效。目前，尽管也有关于甲异靛抗肿瘤作用机制的报道，涉及抑制DNA生物合成和微管组装、导致细胞周期阻滞等。但其直接作用于靶点和分子机制尚不明确。 蛋白靶向嵌合体（PROTAC）技术是一种颠覆性小分子药物技术。通过邻近诱导效应，劫持E3泛素连接酶对目标蛋白进行泛素化标记，进而被蛋白酶体识别并降解。相比于传统小分子抑制剂、单克隆抗体和核酸类药物，PROTACs在克服耐药、拓展可药靶标和提高药物选择性等方面具有显著优势，因此在抗肿瘤和神经退行性疾病等领域应用广泛、潜力巨大。近年来，PROTAC技术结合定量化学蛋白质组学技术被认为是药物靶点鉴定和确证的“利器”。 近期，中南大学夏赞贤、邓旭团队发现了甲异靛PROTAC分子作为首个ATM降解剂，并揭示其通过合成致死效应发挥靶向抗结直肠癌作用，相关成果发表在国际药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry（即《药物化学杂志》）（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00275）。 前沿科研成果 首个甲异靛PROTAC分子作为ATM降解剂及其通过合成致死发挥靶向抗结直肠癌作用 中南大学湘雅药学院邓旭与生命科学学院夏赞贤教授团队合作，通过设计合成了一系列的甲异靛PROTAC分子，并结合细胞水平活性筛选，发现VHL型的PROTAC分子9b对结直肠癌细胞系具有较强的细胞毒活性，且具有一定的组织特异性。接下来，通过DiaPASEF的定量蛋白质组学分析，鉴定其可能的作用靶点。在甲异靛下调的蛋白中，进一步结合后续大量蛋白水平、mRNA水平以及竞争性等实验验证，发现9b在在多种结直肠癌细胞系中均可剂量和浓度依赖的特异性的降解共济失调毛细血管扩张症突变（ATM），且该过程是通过泛素-蛋白酶体途径实现的。
（来源：J. Med. Chem.） ATM蛋白是响应DNA双链断裂（DSB）损伤修复的关键磷脂酰肌醇-3-激酶相关蛋白激酶，通过激活γH2AX、CHK2和p53等下游蛋白和效应因子的磷酸化促进DNA损伤应答（DDR），从而影响细胞周期阻滞、DNA修复、细胞凋亡等一系列细胞表型。进一步探讨ATM降解对下游信号及细胞命运的影响，结果表明9b降解ATM，从而激活磷酸化pCHK2水平，导致DNA损伤（γH2AX）的积累，将结直肠癌细胞阻滞在G0-G1期，诱导结直肠癌细胞的凋亡。
（来源：J. Med. Chem.） 值得注意的是，ATM-CHK2信号通路的阻断可代偿性激活ATR-CHK1等其他DDR途径，从而帮助肿瘤细胞生存，而合成致死策略是解决这一问题的重要途径。基于此，该团队探讨了9b诱导的ATM降解联合选择性ATR抑制剂AZD6738的体内外合成致死效应。结果表明，二者联用进一步加重DNA损伤压力，在体内外均可协同增强其抗结直肠癌的效果，为结直肠癌的靶向治疗提供了新的途径。
（来源：J. Med. Chem.） 该研究的意义在于：1)发现了首个ATM降解剂；2)揭示了甲异靛潜在的蛋白靶向空间；3)证实了ATM与ATR的合成致死效应及其在结直肠癌靶向治疗中的应用。
（来源：J. Med. Chem.） 上述工作以“Discovery of a Meisoindigo-derived PROTAC as the ATM degrader: revolutionizing colorectal cancer therapy via synthetic lethality with ATR inhibitors”为题发表在J. Med. Chem.（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00275）上，第一作者为中南大学硕士生刘婷婷和博士生王庆，通讯作者为夏赞贤教授、邓旭副教授。 中南大学夏赞贤教授、邓旭副教授简介 邓旭，博士，中南大学湘雅药学院副教授，博士生导师。主要研究兴趣是基于中药来源活性天然产物的创新药物研究。入选湖南省杰青、湖南省卫生健康高层次 人才等；主持国家自然科学基金面上项目、科技部高端外国专家引进计划、湖南省重点研发计划等各类科研项目10余项，参与国家重点研发计划项目2项（子课题负责人）；发表SCI论文50余篇，其中以第一作者/通讯作者（含共同）在Nature Comm., Angew. Chem. Int. Ed., J. Med. Chem.等高水平期刊发表SCI论文25篇，总被引1000余次（Google Scholar），H指数20；以主要发明人申请专利19项（包括PCT专利1项），其中12项已获授权。此外，邓旭博士还应邀担任Natural Products & Bioprospecting青年编委，以及Adv. Sci., Theranostics, J. Med. Chem.等20余种学术期刊特邀审稿人，并荣获2020年度德国Thieme Chemistry Journals Award国际学术奖和2023年度云南省自然科学二等奖1项（排名第6）。 |
|
|
