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作者：于群，鲁艾林，南京医科大学第一附属医院神经外科 垂体腺瘤是颅内常见的良性肿瘤之一，其发病率占颅内肿瘤10%～20%，仅次于脑胶质瘤和脑膜瘤。在影响鞍区的所有肿瘤中，垂体腺瘤是最常见的一种。垂体瘤形态学常表现为良性，但是其生物学行为有时表现为类似恶性肿瘤的侵袭性生长。 垂体腺瘤常用的分类方法有：①按照生物学行为方式进行划分；②根据垂体瘤的内分泌成分进行划分；③按照影像学或解剖学进行划分。形态学分类方法：①组化法，如HE染色、PAS法染色及网状染色法；②免疫组化法，如PAP法、ABC技术及三明治法；③超微结构分类法。除上述方法外，还可利用内分泌细胞分化的标志物进行分类，如转录因子、铁蛋白、角蛋白等。 垂体腺瘤的治疗一直是临床医生关注的焦点，主要的治疗方法：①药物治疗；②手术治疗；③放射治疗。本文对垂体腺瘤分类及治疗研究进展进行概述，探讨各种分类法及治疗方式的临床意义。 1.垂体腺瘤分类 1.1按生物学行为分类 垂体腺瘤按照生物学行为不同，可分为侵袭性垂体腺瘤和非侵袭性垂体腺瘤。国内有报道，侵袭性垂体腺瘤约占垂体腺瘤的10%～35%，也有文献报道可高达35%～70%。侵袭性垂体腺瘤的概念最早由Jefferson提出，至今已有70余年历史，但其概念、诊断标准及其发生率一直存在较大争议。侵袭性垂体腺瘤最早定义是“生长突破其包膜并侵犯硬脑膜、视神经、骨质等毗邻结构的垂体腺瘤”，Martins等于20世纪60年代修改为“突破包膜生长或向邻近结构侵袭的垂体瘤”，后来Seheithauer等将侵袭性垂体腺瘤归为介于垂体瘤和垂体癌之间的一种类型。 侵袭性垂体瘤与非侵袭性垂体瘤的临床表现及预后存在明显差异，前者因其生长范围广，常难以一次性切除，术后复发率也明显高于后者。Thapar等认为，侵袭性垂体腺瘤的划分有以下标准：①影像学标准：看肿瘤是否向蝶鞍外生长，是否侵犯了周围组织结构；②术中观察：肿瘤是否侵犯了邻近的硬膜、骨质及海绵窦；③病理组织学标准：术后蝶窦黏膜及硬脑膜病理检查有无肿瘤细胞侵犯。 任祖渊等认为以下情况一般应考虑垂体瘤为侵袭性：①单侧或双侧颈内动脉完全被包绕，颈内动脉有明显移位或缩窄；②肿瘤侵犯蝶窦，鞍底骨质及硬膜明显破坏，有的肿瘤内含小碎骨片；③海绵窦内侧壁粗糙与肿瘤无明显边界；④肿瘤向多方向生长，明显破坏前床突、鞍结节、鞍背，呈鹿角形，与周围结构边界不清；⑤侵入海绵窦各腔隙，引起海绵窦外侧壁向颞叶膨隆，垂体组织及海绵窦内静脉丛消失；⑥对手术中切除的硬膜及瘤周垂体组织病理证实肿瘤细胞浸润。根据生物学行为进行分类可以明确肿瘤对周围组织的侵犯情况，有助外科医生选择合适的手术方案，最大程度切除肿瘤组织以避免复发。 1.2按功能分类 垂体腺瘤按照其有无内分泌功能可分为分泌性腺瘤及无分泌功能腺瘤。众多学者结合免疫组化、内分泌情况、临床表现及电镜超微结构的观察结果，将分泌性腺瘤具体分为以下几种类型： ①生长激素腺瘤，占分泌性腺瘤20%～30%，临床表现主要为巨人症或肢端肥大；血清生长激素水平可升高并引起全身代谢紊乱；电镜下瘤细胞特征为密集型，颗粒直径多为350～450nm，胞质中有较多的微丝并聚集成球形。 ②泌乳素腺瘤，血清泌乳素水平通常超过200ng/ml，占分泌性腺瘤40%～60%。女性临床表现主要为原发性泌乳－闭经综合征，又称为Forbis-Albrightz综合征；男性主要表现为阳痿、性功能减退等。瘤细胞在电镜下分为两种，一为密集型，颗粒直径600～1200nm；一为稀疏型，颗粒直径200～300nm，泌乳素腺瘤多为此型。 ③促肾上腺皮质激素腺瘤，占5%～15%，典型临床表现为库欣综合征，即水牛背、满月脸及皮下紫纹等。电镜下颗粒直径200～250nm，分为颗粒密集型、稀疏型及静止型。 ④促甲状腺激素腺瘤，罕见，不足1%，主要临床表现为甲亢症状；电镜下颗粒直径50～150nm。 ⑤卵泡刺激素/黄体生成素腺瘤，少见，电镜下颗粒直径150～250nm。此分类法对形态学有了更加深入的认识，并与临床表现、生化改变及预后密切相关。 同时也考虑到了各种内分泌细胞在垂体前叶的分布情况，生长激素和泌乳素细胞通常位于垂体前叶的两侧，促肾上腺皮质激素细胞主要位于前叶的中央区，促甲状腺激素细胞主要位于正前方，卵泡刺激素/黄体生成素细胞则弥漫性分布于垂体前叶。各种类型的单激素腺瘤发病率大致符合以上规律。 目前，免疫组化因其染色方法简便、可靠，已成为垂体瘤病理诊断的常规手段，并且免疫组化的结果通常能够与临床表现以及激素水平联系。染色结果一定程度上有助于解释内分泌症状，而内分泌症状也可推出可靠的垂体瘤类型。电镜下观察内分泌细胞超微结构使得功能分类方法更加完善，许多形态学特征在超微结构水平非常明显，不仅能显示细胞颗粒的形态，也能提供辅助性特征，如分泌颗粒的直径、分布等。 通过超微结构分析，可以区别各种亚型，对临床诊断和治疗有利。使用功能分类法对垂体瘤进行分类及诊断，有助了解垂体瘤的发生以及生物学行为，也有利治疗方案的选择。近年来，对增殖细胞核抗原(PNCA)、同增殖细胞关系密切的Ki-67核抗原的研究也有助区分垂体腺瘤的侵袭性，对判断预后有参考意义。 1.3按放射影像学分类 按肿瘤直径进行分类：直径≤1 cm为微小腺瘤，1～4 cm为大腺瘤，＞4 cm为巨大腺瘤。Hardy则将垂体瘤分为大腺瘤和微腺瘤，＜10mm为微腺瘤，≥10mm为大腺瘤。此方法单纯根据肿瘤大小分类。Guiot和Hardy结合肿瘤大小及影像学的表现情况，先后将垂体腺瘤分为两型5级，即局限型和侵袭型。局限型包括0、Ⅰ、Ⅱ级，侵袭型包括Ⅲ、Ⅳ级。此法同时考虑到肿瘤对蝶鞍、鞍底及鞍结节侵袭的情况，更为严谨、实用。 临床上，局限型与侵袭型分类法对治疗预后有重要的指导意义：凡局限型垂体腺瘤大多能手术根治，预后良好；侵袭型则不能根治，易复发且预后差。随着微创技术以及神经导航技术的不断发展，现在大多数垂体腺瘤可通过经蝶窦手术切除，对于侵袭型垂体瘤，可考虑分次切除，术后给予综合治疗，可提高手术的成功率。 1.4按染色性能分类 根据垂体前叶细胞对染料的亲和力不同，对光镜下垂体腺瘤的组织病理学分类：①嫌色细胞腺瘤，临床上无功能亢进的表现或有泌乳-闭经综合征；②嗜酸细胞腺瘤，临床上多表现为肢端肥大症或巨人症；③嗜碱细胞腺瘤，临床上多表现为库欣综合征；④混合性腺瘤。在这4类中，嫌色细胞腺瘤占70%～90%。这种分类方法沿用至今但存在缺陷，即无法反映各类垂体腺瘤的特征。例如，各种HE染色类型的垂体腺瘤都可能出现多种内分泌症状，而同一种内分泌症状也可能由多种HE染色类型的垂体腺瘤导致，因此此法已逐步被功能分类法取代。 1.5世界卫生组织的五层新分类法 Kovacs等通过研究8000多例垂体瘤患者，将垂体腺瘤按五层进行分类：一按患者临床表现和血清激素值分类；二按神经影像学和手术信息分类；三按肿瘤切片光学显微镜下所见分类；四按肿瘤的免疫组化分类；五按肿瘤细胞的超微结构特征分类。此法目前常用并被世界卫生组织推荐。 2.垂体腺瘤的治疗 多样的分类方法为临床治疗垂体腺瘤提供了指导方向。目前，垂体腺瘤治疗的主要目的：①切除或缩小病变；②恢复患者视力；③减低激素高分泌状态；④保护和恢复垂体正常功能。但临床上很难通过单一治疗方法达到上述目的，通常需要综合治疗。目前常用的治疗方法包括：药物治疗、手术治疗、放射治疗。 2.1药物治疗 药物治疗法中，泌乳素瘤及生长激素腺瘤的临床药物治疗最常见。随着多巴胺受体激动剂的出现，药物治疗成为泌乳素瘤治疗的一种常规手段。常用的药物包括溴隐亭、麦角林卡、喹高利特等。研究表明，溴隐亭对治疗泌乳素瘤效果明显，能够显著缩小肿瘤体积进而改善肿瘤压迫带来的诸如视力视野改变、头痛头晕等临床症状。对于巨大的、呈侵袭性生长的泌乳素瘤，研究认为可先用药物治疗，待肿瘤缩小后行手术治疗。对于患有肢端肥大症的生长激素瘤患者，若肿瘤未出现侵袭性生长，可予药物治疗常用奥曲肽、左旋多巴等。其中奥曲肽应用最多，若侵袭明显，则需手术治疗。其他类型的垂体腺瘤应用药物治疗相对较少。 2.2手术治疗 手术是治疗垂体腺瘤的重要手段之一。随着内镜技术以及神经导航技术的不断发展，绝大多数垂体瘤能够经蝶窦切除。常用术式包括经蝶窦手术入路以及开颅手术。内镜技术的发展使得经蝶窦手术逐渐成为主要的手术方法。目前发现，生长激素腺瘤容易呈现侵袭性生长，通常首选手术治疗，具体术式则需根据肿瘤大小、位置及对周围组织的侵犯情况来决定。对于药物疗效欠佳或瘤体巨大的泌乳素瘤，也应考虑手术治疗，但术前应给予一段时间的药物治疗来减小肿瘤体积以减小手术风险。 临床研究发现，促肾上腺皮质激素腺瘤大多数为微腺瘤，因此该类腺瘤通常首选经蝶窦手术切除。对于促甲状腺激素腺瘤，由于多为直径＜10mm的微腺瘤，且临床确诊率较低，因此发现时多为侵袭生长的大腺瘤，常需手术治疗，术式需结合实际情况选择。经蝶窦手术的主要并发症包括下丘脑损伤、视觉损伤、动脉损伤、脑脊液漏以及鼻部损伤。开颅手术的主要并发症包括颅内感染、颅内血肿、视觉损伤以及下丘脑损伤。针对不同的垂体腺瘤，宜采取不同的手术方案，尽量全切肿瘤，避免术后复发。 2.3放射治疗 放射治疗作为一种辅助治疗，主要适应证有：①手术未达满意全切；②部分侵袭性垂体腺瘤；③复发腺瘤；④药物难以控制的生长激素腺瘤、泌乳素瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤。对于垂体腺瘤的放射治疗需要结合临床实际情况，尽量提高患者的生存质量。 3.结语 综上所述，垂体腺瘤的分类及治疗对临床意义重大。目前对分子机制的深入研究及应用将为垂体瘤的分类带来更大的变化，并将更深入地阐释垂体瘤的形成和细胞起源。不断发展的内镜技术及神经导航技术将为治疗垂体瘤提供更好的手术环境，疗效将显著改善。 来源：于群,鲁艾林.垂体腺瘤分类及治疗方法的研究进展[J].中国肿瘤外科杂志,2018,10(01):60-63. |
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