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2024年4月24日，韩国首尔大学生物医学科学系 Hyung Jin Choi团队在Neuron发表“Hypothalamic neuronal activation in non-human primates drives naturalistic goal-directed eating behavior”，揭示了非人类灵长类动物的下丘脑神经元激活驱动着自然的目标导向的饮食行为。
适应不良的进食行为是导致现代肥胖的主要原因。虽然下丘脑外侧区（LHA）对啮齿类动物饮食行为的因果关系已有研究，但目前还没有关于自然饮食行为的初步证据。作者利用化学遗传学方法研究了三只猕猴的LHA GABA能（LHAGABA）神经元在进食中的作用。LHAGABA神经元的激活明显增加了自然目标导向行为和食物动机，主要是美味食物。静息态功能磁共振成像显示，在LHAGABA神经元激活后，LHA与额叶区域之间的功能连接（FC）增加，而额叶皮质之间的FC减少。因此，作者的研究阐明了LHAGABA神经元在灵长类动物和人类的饮食和肥胖治疗中的作用。
图一 通过化学遗传学激活LHAGABA神经元 作者首先在3只雌性恒河猴LHA中注射AAV9-hDlx-hM3Dqd病毒。7周后给予CNO，使用多个摄像机监测猴子对不同实验刺激的反应，包括美味食物、美味食物、水和非食物物体。结果显示，RFP标记的神经元仅在LHA中检测到，而在其他区域，如胼胝体、河马区、颞叶皮层等没有。作者检测了病毒感染的神经元中的神经元激活标记物c-Fos，给予CNO增加了神经元的激活。总的来说，这些发现证实了AAV介导的化学遗传学激活是有效的，并且可针对感兴趣脑区内的细胞类型。
图二 在LHAGABA神经元激活后，目标导向的饮食行为和对美味食物的动机增加 使用圣女果和高脂肪高糖（HFHS）饮食作为美味的食物，随着食物消耗的增加，LHAGABA神经元激活在食物区的时间增加。与对照组相比，激活LHAGABA神经元增加了低运动和目标导向行为指数的持续时间。作者手动标注了三个行为指标来量化自然的目标导向行为：手接近食物，将食物带到嘴里，以及食物剥皮。在LHAGABA神经元激活后，每种行为都明显增加。此外，在LHAGABA神经元激活后，三只猴子的食物摄入量都持续增加。研究结果表明，在喂食的内部状态下，LHAGABA神经元的激活对行为和食物摄入量没有明显的影响。总的来说，对于四个不同的刺激，包括美味食物（圣女果），美味的食物，水，和非食物的对象。美味食物刺激有更深刻的变化。然而，在其他刺激（不可口、水和非食物物体）下，没有观察到LHAGABA神经元激活的影响。
图三 在LHAGABA神经元激活后，对甜颗粒的目标导向动机明显增加 作者使用触摸屏进行了一个操作性条件反射范式，以研究LHAGABA神经元的激活是否增加了对美味食物的动机。每次猴子触摸屏幕物体时，都会提供一个甜颗粒。对猴子a的每个条件进行了一次测试。LHAGABA神经元激活后，物体触摸时间和触摸门打开时间的平均潜伏期明显短于对照组，表明进食欲望增加。此外，LHAGABA神经元激活的成功试验次数明显更高。行为表明，当LHAGABA神经元被激活时，相对于对照组相比，其数量持续增加。为了评估操作性条件反射动机任务是否仅限于美味的食物，以水作为奖励进行了实验。对猴子b的每种情况进行了一次测试。LHAGABA神经元激活后，物体和触摸之间的潜伏期显著降低，触控到舔舔的延迟并没有显示出显著的变化。LHAGABA神经元的激活显著增加了试验的成功率。然而，LHAGABA神经元的激活显著降低了预期行为。与美味食物不同，作者无法观察到时间动态的持续增加。以上结果表明，LHAGABA神经元的激活增强了目标导向的高奖励目标的动机，如美味食物。 综上所述，本研究阐明了在非人类灵长类动物中，通过化学遗传学操控LHAGABA神经元在进食和增加主要对美味食物的自然目标行为中的作用。LHAGABA神经元激活可驱动目标导向的饮食行为，以获得高度享乐的奖励，例如美味的食物。这些结果为突破肥胖治疗策略的发展提供了可能。  https:///10.1016/j.neuron.2024.03.029  找实验方法，上脑声常谈  |
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