神经纤维瘤病1型

【术语解释】

神经纤维瘤病1型曾被称为von Recklinghausen病或周围性神经纤维瘤病。由于NF1常合并中枢神经系统异常，因而“周围性神经纤维瘤病'一词并不贴切。NF1最终极有可能导致毁容，因此也曾被称为'神经瘤性象皮病'或'象人病'。

NF1是所有遗传综合征中最常见的一种，患病率为1/3000。节段型NF1（也称神经纤维瘤病5型）是一种少见的神经纤维瘤病类型，病变累及躯体的单个区域（如，单个肢体）或仅累及一个皮区。节段型NF1为NF1基因突变所致的镶嵌性遗传性疾病。

局限型NF1是一种更少见的NF1类型，病变孤立于小的区域内，由散发的体细胞突变所致。

【病因】

1.一般概念

NF1为常染色体显性遗传病，表现多样，新发突变率高，几乎均在20岁之前发病。

2.遗传学

NF1是由常染色体17q11.2上的NFI基因突变所致，是人类基因组中自发突变率最高的基因之一。可为基因完全缺失，也可为基因嵌入、终止突变与剪接突变、氨基酸替换与染色体重排。

异常突变导致编码产生神经纤维瘤蛋白的基因失活。神经纤维瘤蛋白是一种胞浆蛋白，通过负性调控RAS肿瘤基因而起到抑制肿瘤的作用。RAS基因的非对抗性激活导致下游 RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和cAMP信号通路的激活增强，这些通路对控制细胞生长和分化至关重要。因此，NF1被认为是一种“Ras蛋白病”。

神经纤维瘤蛋白也参与调控神经干细胞的增殖和分化，正常神经胶质和神经元的发育也需要神经纤维瘤蛋白。少突胶质细胞髓鞘糖蛋白（一种主要的髓鞘蛋白）也嵌入NF1 基因内，同样也常常发生突变。

神经纤维瘤蛋白在中枢神经系统细胞（星形细胞、少突胶质细胞、神经元以及施万细胞）和皮肤细胞（黑色素细胞）中高表达，而在其他细胞中低表达。

约有半数的NF1病例为家族性，而另一半为散发病例，意味着新发生的基因突变。已有杂合子种系 NFI基因突变的NF1患者可在第二（野生型）NF1等位基因体细胞突变的基础之上产生神经纤维瘤，约有10%的NF1患者表现为体细胞镶嵌突变。

【病理】

15%~20%的NF1患者合并中枢神经系统病变。多种非肿瘤性病变以及良恶性肿瘤与NF1有关，此外，NF1患者发生非中枢神经系统恶性肿瘤的概率也较高。

1.中枢神经系统的非肿瘤性病变

NF1患者在T，WI和FLAIR序列上常可见多发的发育不良性脑白质病变。组织病理学上，这些病变为髓鞘空泡化和发育不全区域，而非错构瘤。这些病变伴随着约20年的良性退化过程。

少见的非肿瘤性中枢神经系统病变尚包括巨头畸形和室管膜下胶质结节。10%～15%的NF1病例合并脑积水。硬脑膜发育不良可能会引起视神经鞘、Meckel腔或内耳道扩张。

至少6%的NF1患者可合并动脉病变，最常见的表现是颈内动脉床突上段的进行性内膜纤维化，进而引发烟雾病。无论是颅内或颅外动脉瘤，还是动静脉瘘，都可见于NF1病例，但相对少见。与颈动脉相比，椎动脉更常受累。

2.中枢神经系统肿瘤

大约20%的NF1患者可合并中枢神经系统肿瘤，多种良、恶性肿瘤同时发生，这与神经嵴衍生细胞的肿瘤发生有关，可累及中枢神经系统和周围神经。NF1相关的良性肿瘤包括神经纤维瘤和神经鞘瘤，恶性肿瘤包括恶性周围神经鞘瘤和胶质瘤。

神经纤维瘤：NF1相关的神经纤维瘤包含多种类型。起源于皮肤感觉神经的肿瘤为皮肤神经纤维瘤，其发病率随着年龄的增长而增加，95%以上的成人NF1患者至少会有一处病变。皮肤神经纤维瘤属于良性肿瘤，主要由施万细胞、纤维母细胞、肥大细胞和神经周细胞构成。这些肿瘤起源于外周神经的单支神经束，表现为质软、边界清楚、有蒂或无蒂病变，大小从1mm到2cm不等。随着年龄的增长，大多数患者会发生更多的肿瘤，有些甚至会出现数以千计的皮肤神经纤维瘤。

少数情况下，较大的皮下神经发生的肿瘤，表现为皮肤内更为弥漫的肿块，即所谓的'弥漫性'皮下神经纤维瘤。皮肤和皮下神经纤维瘤均不发生恶性转化。

丛状神经纤维瘤与皮肤神经纤维瘤不同，实际上是NF1 的特异性表现，见于30%～50%的NF1患者。通常在出生时即有表现，在10岁之前增长最快。

丛状神经纤维瘤通常体积较大，沿较大的神经干和神经丛生长，呈绳索状、

弥漫浸润，跨区域且无明确的边界（图39-1，因第三方版权限制删除）。

头皮和眼眶是丛状神经纤维瘤的常发部位（图39-2，图39-5，图39-6）。约40%的NF1.患者合并脊柱神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤（图39-3，图39-4）。

恶性周围神经鞘瘤：尽管绝大多数丛状神经纤维瘤为良性肿瘤，但仍有10%～15%的病例可发生恶变。特别是位于深部的丛状神经纤维瘤，具有发展成恶性周围神经鞘的风险。NF1患者发展为恶性周围神经鞘瘤的累积发病风险为8%～13%。恶性周围神经鞘瘤是一种侵袭性、致死性肿瘤，转移率高，总体预后差。

NF1相关的恶性周围神经鞘瘤还可能包括成横纹肌细胞成分以及其他异源性成分，这些组织学上的混合性肿瘤（指恶性蝾螈瘤）是NF1最具特征性的表现。

胶质瘤：NF1患者最常见的中枢神经系统肿瘤为WHO Ⅱ级毛细胞型星形细胞瘤。在合并NF1的毛细胞型星形细胞瘤中，大约80%起源于视路，15%发生于脑干，5%发生于其他部位。

视路'胶质瘤'（optic pathway glioma，OPG）见于15%～20%的NF1患者，可单侧发病，也可双侧发病（图39-7）。视路任何部位均可受累，部分视路'胶质瘤'仅累及视神经，部分病例则可累及视交叉和视束。

发生于延髓、脑桥和顶盖部的NF1相关性胶质瘤通常为惰性肿瘤。约20%为WHOⅡ～Ⅳ级的恶性肿瘤，包括弥漫浸润性低级别纤维型星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤。

3.非中枢神经系统肿瘤

NF1患者罹患白血病（尤其是幼年型粒单核细胞白血病和骨髓增生异常综合征）、胃肠道间质瘤（6%）以及肾上腺或肾上腺外嗜铬细胞瘤（0.1%～5%）的风险大大增加。NF1罕见可合并全身的系统性肿瘤，包括横纹肌肉瘤、幼年型黄色肉芽肿、黑色素瘤、甲状腺髓样癌，以及血管球瘤。

【临床】

1.流行病学

NF1是中枢神经系统常见的单基因疾病之一，发病率为1：3000（活产胎儿），无性别差异。

2.临床表现

NF1的临床表现多样，并且在家族内也多有变异。尽管缺乏皮肤色素斑并不能排除NF1的诊断，但大多数NF1患者都表现有特征性的皮肤病变。大多数患者在儿童期或青年成人期即可确诊。

该病的特征性临床表现包括皮肤神经纤维瘤（见于几乎所有的成人NF1患者），皮肤异常色素沉着呈咖啡牛奶色素斑（95%）（图39-9），腹股沟和/或腋窝雀斑（65%～85%），虹膜错构瘤或Lisch结节（图39-10）。利用近红外反射的眼底镜检查，有70%的儿童患者和80%的成人患者可见亮斑样的脉络膜结节。

其他少见的NF1相关表现包括特征性的颅骨异常，如蝶骨发育不良（3%～11%）、长骨畸形（1%～4%）、假关节、进行性脊柱后侧突。

约25%的NF1患者合并心血管异常，典型异常包括圆锥动脉干畸形、肺动脉瓣狭窄和动脉增生。NF1相关血管病变可导致肾血管性高血压、腹主动脉缩窄和脑卒中。

NF1患者常有认知损害，主要表现为学习能力障碍和注意力缺陷。

对于儿童NF1患者，一般性的监护建议包括每年体检（直到5岁都要包括眼科检查）、发育评估和定期血压监测。其他专科评估取决于患儿伴发的中枢神经系统、骨骼或心血管系统异常的临床表现。

3.临床诊断

分子与基因诊断有助于NF1与其他具有类似表型特征疾病的鉴别。除丛状神经纤维瘤外，绝大多数NF1患者的皮肤色素斑也可见于其他疾病，如多发咖啡牛奶色素斑也见于McCune-Albright综合征。NF1的临床诊断标准见下表。

4.预后

NF1患者的预后表现多样，且与其特征表现有关。死亡中值年龄为59岁。死亡率与恶性周围神经鞘瘤、胶质瘤、心血管疾病以及神经纤维瘤造成的脏器压迫有关。

患者发病的前10年中，髓鞘空泡化病灶（图39-18，因第三方版权限制删除）的大小与数目不断增加，然后退化并最终消失。这些病灶少见于成人，且其与智力损害的关系尚不确定。5.治疗方案选择

髓鞘空泡化病灶并不会发生肿瘤性转化，且不需要治疗。

【影像学表现】

NF1的影像学表现随NF1相关病变类型的不同而表现各异。尽管对其影像学表现的介绍仍以中枢神经系统扫描的常规序列为主，但在临床工作中，全身范围的短反转时间反转恢复（short tau inversion recovery，STIR）序列扫描在检测肿瘤和评估全身肿瘤负荷方面的应用越来越广泛。

1.中枢神经系统的非肿瘤性病变

颅骨、脊柱和长骨都可合并骨骼发育不良，如假关节。CT平扫可见蝶骨翼发育不全（图39-11A）和中颅窝扩大，伴或不伴有蛛网膜囊肿。颗叶前份突出可造成病变同侧的眼球突出；同时常常会有眼球增大，即牛眼症。而且还常合并丛状神经纤维瘤（图39-11B）。

可发生硬脑膜发育不良伴硬脊膜囊（图39-12）、视神经鞘、内耳道及Meckel腔的扩张（图39-13）。

在T2WI和FLAIR序列上，发育不良性白质病变表现为多灶性高信号，代表髓鞘空泡化区域，可见于70%的儿童NF1患者，且病灶大小和数量均可逐渐增加，并可持续至10 岁左右；但随后会减少并消失（图39-19）。成人NF1患者很少见到这种髓鞘空泡化区域。

常见的发病部位有苍白球、半卵圆中心、小脑白质和齿状核、丘脑、脑干（图39-18，因第三方版权限制删除）。绝大多数病灶的直径<2cm（图39-19）。通常无占位效应或仅有轻微占位效应，但严重病例可见胼胝体增厚。中脑、顶盖、脑干及下丘脑的融合性病变，可伴有范围广泛的髓鞘空泡形成，偶可造成占位效应，甚至可导致梗阻性脑积水。

T1WI上，大多数髓鞘空泡化区域呈等或稍低信号，但苍白球病变常呈略高信号。注入对比剂后不发生强化，DWI上病灶扩散不受限。

大多数NF1相关的血管病变位于颅外，可表现为肾动脉狭窄、主动脉缩窄以及大血管的动脉瘤样扩张。持续进展的血管内皮增生可导致颈内动脉颅内段进行性狭窄，并导致烟雾病样的血管改变。仔细观察颅内血管结构，可发现大脑中动脉的流空信号减弱（图39-14）。

2.中枢神经系统肿瘤

神经纤维瘤：罹患皮肤神经纤维瘤的患者，常常会见到单发或是多灶性散在的圆形或卵圆形头皮病变，与脑组织相比呈T1WI低信号、T2WI高信号。病变常表现出中心相对低信号、周边高信号的'靶'征。增强扫描上，其典型表现为明显不均匀强化。

丛状神经纤维瘤最常见于眼眶，常表现为边界不清、蜿蜒的肿块，浸润眼眶、眼外肌和眼睑（图39-11B）。病变常向下蔓延至翼腭窝和颊间隙内，向上侵入邻近的头皮和咀嚼肌间隙。此外，也常见病变跨区域生长并延伸至颈部。增强扫描上，丛状神经纤维瘤呈明显强化。

恶性周围神经鞘瘤：多由丛状神经纤维瘤演变而来，常很难诊断并难以与其来源的母体肿瘤鉴别。恶性周围神经鞘瘤的信号更加不均匀，常可见瘤内囊变、瘤周水肿及周边强化。全身18F-FDGPET-CT检查有助于区分良性肿瘤与恶性周围神经鞘瘤。

胶质瘤：NF1中最常见的胶质瘤为毛细胞型星形细胞瘤（图39-16）。视路胶质瘤最为多见，表现为单侧或双侧视神经的弥漫性梭形或球根状增粗（图39-7）。肿瘤可向后侵犯视交叉，向上侵至下丘脑、穹窿及透明隔间腔，向两侧侵犯颞叶；此外，还可向后蔓延至视束和外侧膝状体，向后下侵及大脑脚和脑干（图39-15）。

胶质瘤的信号强度多变。大多数视路胶质瘤与脑组织相比，T.WI呈等信号，TWI呈等信号或中等程度的高信号。脂肪抑制T，WI增强扫描肿瘤可不强化，也可显著强化。

一般情况下，MRS的诊断价值不大，这是由于毛细胞型星形细胞瘤往往都表现为Cho升高，以及Cho/Cr比值增大的恶性肿瘤波谱特征。无论是信号强度，还是强化程度，都不能提示肿瘤的恶性程度，因而有必要进行定期复查。NF1 相关的视路胶质瘤可以保持在稳定状态很多年，甚至可以自发性消退。

NF1相关的低级别纤维型星形细胞瘤可能很难与白质内的异常信号灶区分。表现为T，WI上的中等程度低信号、TWI高信号，并且在随访检查时能发现病变进展。

间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤更具侵袭性、更不均质，并持续性进展（图39-17）。儿童NF1患者如若出现增强扫描上发生强化的肿块，且进行性增大时，应想到这些恶性肿瘤的可能。

【鉴别诊断】

结合临床表现，根据MRI上发育不良性白质病变导致的髓鞘空泡化区域，可伴或不伴有视路胶质瘤，能提示NF1的诊断。但TWI和FLAIR序列上所见的脑白质多发高信号灶并不具有特异性，还可见于多种非肿瘤性疾病，包括脱髓鞘疾病和病毒性脑炎。与NF1不同，病毒性脑炎具有急性病程，且通常伴有脑病的临床症状。

这些发育不良性白质病变范围异常广泛、呈融合性改变时，可与肿瘤混淆，如毛细胞型星形细胞瘤、弥漫浸润性低级别星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤或大脑胶质瘤病。无论发育不良性白质病变还是胶质瘤，两者都是NF1的一部分，有必要进行影像学随访。

最近报道的NF1样综合征也可表现为多发咖啡牛奶色素斑、腋窝雀斑及巨头畸形，与NF1表现类似，但其致病基因（SPREDI基因）却与NF1不同，并且NF1样综合征患者无皮肤神经纤维瘤或丛状神经纤维瘤，也缺乏NF1典型的骨质损害及视路胶质瘤。

本文摘录自《脑部疾病影像诊断、病理与解剖》第二版