 导语 3-卤甲基吲哚酮是(±)-physostigmine、(±)-esermethole和(±)-desoxyeseroline等一系列活性生物碱的关键合成中间体（图1A）。此外它们还可以为实现各种官能团转化提供通用的平台。因此，开发合成3-卤甲基吲哚酮的高效方法一直备受化学家的青睐。现已开发的合成3-卤甲基吲哚酮的有效方法主要有两种：一种是通过过渡金属（Pd，Ni）催化的N-(2-卤苯基)丙烯酰胺碳卤化反应，该方法主要适用于3-碘甲基吲哚酮的选择性制备，而从2-溴苯基底物制备3-溴甲基吲哚酮较困难，仅有少数几个底物的例子被证明（图1B）。另一种是通过N-芳基丙烯酰胺与卤化剂的亲电卤环化反应，这一方法避免了过渡金属的使用，原料也更容易获取。但由于芳基的富电子特性，反应常伴随苯环的过卤代发生，尤其是氨基邻位和对位的亲电卤代不能被避免，这一局限性限制了该方法的实用性（图1C）。近日，长江师范学院张明忠副教授课题组首次报道了可见光诱导的自由基级联溴环化反应，实现了3-溴甲基吲哚酮的高选择性合成。该研究成功地克服了传统亲电卤环化反应中的过卤代，为3-溴甲基吲哚酮的选择性合成提供了首例通用性方法。相关成果在线发表于国际著名学术期刊Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.4c01105）。
图1. 3-卤甲基吲哚酮的用途及合成方法（来源：Organic Letters） 前沿科研成果 可见光诱导的烯烃自由基级联溴环化反应选择性合成3-溴甲基吲哚酮 近些年来，采用NBS和可见光诱导体系的自由基溴化反应被用于构建形形色色的含溴有机分子。而N-芳基丙烯酰胺与NBS的自由基级联溴环化合成3-溴甲基吲哚酮的例子尚未被开发，可能原因在于竞争的双键双溴化或由产生于NBS的低浓度溴单质引起的苯环亲电溴取代两种副反应难以控制。为解决上述潜在的挑战性问题，作者采用N-苯基丙烯酰胺1a作为模板底物对反应条件进行了系统探索与优化，最终发现：当1a、NBS（1.2 equiv）、吡啶（0.4 equiv）和无水三氟甲苯（2.0 mL）的混合物在氩气氛围中室温条件下用10 W蓝光LED灯持续照射反应30小时时，单溴化目标产物收率达80%。在优化过程中作者观察到了苯环亲电溴取代的副产物，而采用上述最佳反应条件能有效地抑制该副反应的发生（详见SI文件中Tables S1−S3）。 随后，作者研究了反应的底物范围（图2）。该反应非常通用，各种富电子底物的反应都选择性产生了相应的3-溴甲基吲哚酮产物（2b-2k）。稠环和萘环底物同样适用于这一反应，这一点非常重要，因为在亲电反应中芳环的过卤代更容易发生（2l和2m）。苯环含卤素取代基和其它吸电子取代基的底物也兼容于该反应（2n-2r和2s-2w）。一系列N-取代和烯烃α位取代的衍生物同样也适用于这一选择性反应（2x-2ae和2ag-2aj）。值得一提的是在亲电反应中，这两类化合物也容易发生芳环的卤化。作者还成功地将底物范围拓宽至一些复杂分子、含有功能材料片段以及药物分子（如布洛芬和萘普生）等（2ak-2ap）。这些尝试足以证明了该反应的通用性和潜在的应用价值。
aReaction conditions: compound 1 (0.2 mmol), NBS (1.2 equiv), and pyridine (0.4 equiv) in PhCF3 (extra dry, 2.0 mL), irradiating with 10 W blue LED light under Ar at room temperature for 30 h. bIsolated yields. cFor 24 h. dThe ratio of the mixture of regioisomers was determined by 1H nuclear magnetic resonance (NMR). eThe reaction was performed at 0-5 °C. fFor 32 h. gFor 36 h. hFor 48 h. iUsing 2.4 equiv of NBS and 3.0 mL of anhydrous PhCF3. 图2. 底物拓展表（来源：Organic Letters） 有趣的是，作者还发现无α取代基烯烃的反应得到了双键双溴化产物（图3A，4a）。在反应条件下，β取代衍生物的反应也得到了类似的结果（图3A，4b-4e）。根据这些现象，作者进一步设计了分子间空间位阻竞争反应，并对实验现象进行了合理的解释（图3B和3C）：当取代基在烯烃末端时，溴自由基选择性进攻与羰基相连的α碳，得到的较稳定的二级碳自由基或苄基自由基进一步与溴自由基快速偶联从而产生了双溴化产物（图3C，左）；当取代基在烯烃α位时，由于α碳的空间位阻较大以及相应的三级碳自由基较稳定，溴自由基优先选择性进攻烯烃的端位碳，因此反应得到了自由基溴环化产物（图3C，右）。
随后，作者开展了应用研究（图4）。将所得产物通过进一步官能团转化，从而构建出一系列含各种官能团的吲哚酮衍生物。该反应还可以放大到2 mmol级，反应效果良好。
图4. 应用研究（来源：Organic Letters） 作者还研究了反应机理。采用GC-MS和HRMS在线分析捕捉到了反应液中有吡咯烷-2,5-二酮的产生。当反应中加入自由基抑制剂如TEMPO、BHT和氢醌时，反应几乎被完全抑制，从而证明反应为自由基过程（图5A）。动力学同位素实验（KIE）发现kH/kD的值为1，这一数据表明芳基C-H键的断裂不是反应中的决速步（图5B）。为了探索反应的选择性，作者还设计了富电子和缺电子烯烃分子间的竞争实验，结果表明富电子芳基底物对反应更有利（图5C）。作者还进行了Hammett分析研究，Hammett图上出现了负的ρ值（-0.89），即吸电子基对反应不利，供电子基对反应有利（图5D）。因此，烷基自由基加成到芳环有可能是反应的决速步。最后，作者通过开/关光照控制实验还证明了持续的光照对反应至关重要（图5E）。
图5. 机理研究实验与提出的反应机理（来源：Organic Letters） 结合上述研究结果和已有文献报道，作者提出了这一反应的可能机理（图5E）。首先，在光照条件下NBS通过N-Br键均裂产生了溴自由基和N自由基I。紧接着溴自由基对烯烃进行了选择性加成得到较稳定的烷基自由基II并进一步通过自由基环化产生了芳基自由基IV。最后，IV在自由基I作用下通过氢原子吸收过程产生了相应的目标产物（a）。作者从反应液中捕捉到了吡咯烷-2,5-二酮，这一过程的合理性得到了证明。但溴自由基参与到这一过程的可能性没有被排除（b）。在少量水存在下，NBS可能会分解产生HBr，HBr会进一步与NBS反应产生具有亲电性的溴单质（c）。但在这一反应中，作者使用超干溶剂并通过加入吡啶添加剂来捕获少量的HBr，从而阻止了NBS分解产生溴单质，使得反应朝向选择性自由基溴环化方向进行（d）。 综上所述，作者成功地开发了首例选择性合成3-溴甲基吲哚酮的通用方法。这一反应采用光照作为清洁无痕的活化试剂，从而避免了传统方法对氧化剂和有毒金属试剂的依赖，具有操作简单、条件温和等优势。此外反应还显示出较宽的底物范围和优异的官能团耐受性。反应的应用价值也得到了证明。 该工作以“Chemoselective Synthesis of 3‑Bromomethyloxindoles via VisibleLight-Induced Radical Cascade Bromocyclization of Alkenes”为题近期发表在Organic Letters上，工作实验部分主要由长江师范学院本科生杨鑫、尹晋兴和邓娅等人完成。文章第一兼通讯作者为长江师范学院张明忠副教授，主要合作通讯作者为海南大学陈铁桥教授。 张明忠课题组简介 自2016年以来课题组主要围绕“绿色合成”开展研究，采用廉价的无极盐氧化剂实现了烯烃串联的环氧化/分子内付克烷基化反应（Green Chem. 2020, 22, 8369-8374），α,β-不饱和酰胺的水相双羟化反应（ChemSusChem 2023, 16, e202300583），以及活化烯烃与C、O、S等自由基的加成环化反应（J. Org. Chem. 2021, 86, 15544-15557; J. Org. Chem. 2018, 83, 2369-2375; Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 2976-2983）。此外，在可见光诱导的分子氧氧化策略合成β-氧代醇方面也进行了初步尝试（Org. Chem. Front. 2021, 8, 2215-2223）。 张明忠副教授简介
张明忠，理学博士，副教授，2012年毕业于湖南师范大学，获硕士学位。2016年毕业于湖南大学，获博士学位，导师为郭灿城教授。已在Green Chemistry, ChemSusChem, Organic Letters, Organic Chemistry Frontiers, Advanced Synthesis & Catalysis, The Journal of Organic Chemistry等国际期刊发表SCI论文20余篇。 论文主要完成作者简介
杨鑫，2023年6月毕业于长江师范学院化学（师范）专业，获学士学位。现为湘潭大学硕士研究生，导师为黄华文教授，主要研究方向为环境友好型有机合成化学新策略开发、功能有机分子制备与性能研究。
尹晋兴，2023年6月毕业于长江师范学院化学（师范）专业，获学士学位。现为华兰生物工程重庆有限公司员工，从事血液制品成品的检验，熟悉高效液相色谱仪、气相色谱仪的常规使用与维护。
陈铁桥，海南大学化学工程与技术学院教授，博士生导师，课题组长，国际SCI期刊Heteroatom Chemistry的Academic Editor。2004年，考入湖南大学化学化工学院化学专业，2009年转为硕博连读生（师从郭灿城教授、韩立彪教授）。2010年4月赴日本产业技术综合研究所（AIST）学习工作三年，2013年博士毕业。2014年1月以助理研究员身份留校工作，2017年1月晋升副教授，期间以Special Researcher身份在AIST访学14个月。2017年10月以C类高层次人才调入海南大学，并聘为教授，2019年1月晋升教授。陈铁桥教授自2011年以来，以第一作者和通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc.（4篇）、 Angew. Chem. Int. Ed.（1篇）、Green Chem.,、Chem. Commun.、Org. Lett.等高水平国际期刊发表论文60余篇，其中中科院1区论文20余篇, 被引1500余次，H-index为24。 邀稿 |
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