Nature Aging : 阿尔茨海默病治疗方法的出现将改变人类衰老的轨迹

    减缓晚年神经退行性疾病的进展在其他慢性疾病的治疗上落后了。但是，生化病理学和人类遗传学两个领域的进步现在已经识别出了早期的病理事件，使得分子假设和疾病修饰治疗成为可能。一个显著的例子是，针对淀粉样β-蛋白（amyloid ß-protein，Aβ）的抗体，长期以来作为阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的致病因素备受争议，已被发现可以清除淀粉样斑块，降低异常tau蛋白水平，并减缓认知衰退。淀粉样抗体作为第一种疾病修饰治疗的批准意味着，全球估计有6000万症状性疾病患者中逐渐增加的一部分人口的病情可能会减缓甚至稳定。社会正在进入一个AD的不受控制的破坏不再是不可避免的时代。这个观点考虑了减缓AD和其他神经退行性疾病对衰老轨迹的影响，允许人们在晚年生活中生存下来，功能衰退较少。这一时刻对医学和社会的影响是深远的。

    基础和应用生物研究之间的历史区别已经变得越来越模糊。许多专注于正常生理学的研究人员对他们的发现对某些疾病机制的影响感兴趣。反过来，那些深入研究人类病理学以及细胞和动物模型的人，为生物系统的正常功能提供了新的有时是影响深远的洞见。

    试图解读AD和其他晚年神经退行性疾病的起源是这一融合过程的例证。现在有一份令人印象深刻的基因和蛋白质清单，它们仅通过研究AD就被识别出来。淀粉样β-蛋白前体（amyloid ß-protein precursor，APP）1、其同源家族成员APLP-1和APLP-2、早老素1和早老素2，以及β-分泌酶（BACE1和BACE2）6,7,8都是在阐明AD的研究计划中被克隆的。早老素（以AD中的重要作用命名）是释放淀粉样β-蛋白（Aβ）的γ-分泌酶，是第一个已知的膜内天冬氨酸蛋白酶，在所有多细胞生物中作为一个关键的信号枢纽，处理如Notch等多样化的受体，代表了AD研究对生物学的主要贡献。从神经退行性疾病的研究中认识到，某些神经元蛋白（例如，tau、α-突触核蛋白和TDP-43）在细胞质中通常可溶，可能会经历替代折叠并聚合以获得新的功能特性，这阐明了正常和异常蛋白质折叠的复杂关系。

阿尔茨海默病研究重要里程碑

疾病机制的理解

    阿尔茨海默病的分子机制非常复杂，涉及多个基因和蛋白质的异常行为。其中，淀粉前体蛋白（APP）是形成淀粉斑块的关键前体，它在被特定的酶切割后会产生Aβ肽。这些肽如果未能有效清除，将聚集形成斑块，成为AD的标志性病理特征之一。β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶复合体负责切割APP，它们的异常活性与Aβ的过量产生有关。特别是γ-分泌酶，它在Aβ生成中起着核心作用，其活性的微小变化都可能导致Aβ肽的组成和聚集性发生变化。tau蛋白的异常磷酸化和聚集形成神经纤维缠结，也是AD的重要病理特征。tau蛋白在正常情况下帮助稳定微管，但在AD中，tau蛋白发生异常磷酸化，导致其从微管上解离并形成缠结，这些缠结对神经元的运输系统造成严重破坏，与认知功能的衰退密切相关。α-突触核蛋白和TDP-43等其他蛋白质的异常聚集也与某些神经退行性疾病有关，它们在细胞内的错误折叠和积累可能导致神经细胞功能障碍和死亡。

治疗进展

    在AD治疗领域，针对Aβ的抗体疗法代表了一种新的治疗策略。这些抗体能够识别并结合到Aβ肽上，促进其清除，减少斑块的形成。例如，药物aducanumab和lecanemab就是通过这种方式发挥作用，它们在临床试验中显示出能够减缓AD患者的认知衰退。除了抗体疗法，γ-分泌酶调节剂（GSMs）是另一类在研药物，它们通过改变γ-分泌酶的切割位点，减少Aβ42这种易聚集形式的产生，而增加较短、较不易形成斑块的Aβ肽。这种策略旨在从源头上减少有毒Aβ肽的数量，从而减缓AD的进展。此外，tau蛋白的靶向治疗也在研究之中。由于tau蛋白在AD中的异常聚集与认知功能的衰退密切相关，研究人员正在开发能够降低tau蛋白水平或抑制其聚集的疗法，包括tau蛋白的抗体和ASOs。这些治疗策略的进展为AD患者带来了新的希望，但同时也面临着安全性、有效性和成本效益等方面的挑战。随着临床试验的深入和治疗方法的不断优化，预计未来将有更多的治疗选择来改善AD患者的生活质量，并减轻这一疾病对社会和医疗系统的负担。

阿尔茨海默病的病理生物学和治疗靶点总结

社会影响

    阿尔茨海默病的治疗进展不仅对患者个体有重大意义，也对社会整体产生深远影响。随着人口老龄化的加剧，AD患者数量不断增加，这给家庭、医疗系统以及社会经济带来了沉重的负担。有效的AD治疗能够显著减缓病情进展，改善患者的生活质量，减少家庭和护理人员的负担。此外，患者能够更长时间地保持独立生活能力，这有助于维持社会生产力，减少对专业医疗和长期护理设施的依赖。社会认知的提升也是减缓AD进展带来的积极影响之一。随着对AD病因和治疗方法认识的深入，公众对神经退行性疾病的理解和接受度提高，有助于消除对患者的偏见和歧视，促进包容性社会的建设。同时，这也为未来的研究和治疗提供了更广泛的社会支持基础。

经济与社会挑战

     尽管AD治疗取得了进展，但新治疗方法的成本和获取性仍是重大挑战。新药物的高昂价格可能限制了患者的使用，特别是对于没有足够医疗保险覆盖的人群。此外，治疗的可及性也是问题，尤其是在医疗资源分配不均的地区，如农村和低收入国家。为了解决这些问题，需要政府、医疗保健提供者、保险公司和制药公司之间的合作。可能的解决方案包括开发更经济有效的治疗方案，如从静脉注射转向皮下注射，这不仅能降低治疗成本，还能让患者在家中接受治疗，减少旅行和住院的需要。此外，提高药物生产的效率和扩大生产规模也能降低成本，使更多人能够负担得起。还需要加强对医疗专业人员的培训，提高他们对AD新治疗方法的认识和使用能力。同时，通过公共教育和意识提升活动，帮助患者和照护者了解可用的治疗选项，增强他们对疾病管理的信心和能力。最后，政策制定者需要考虑如何在公共资金有限的情况下，合理分配资源，确保所有需要治疗的AD患者都能获得必要的支持。这可能包括对AD研究的更多投资，以及对医疗保健系统的改革，以更好地应对老龄化社会带来的挑战。

结论

    在迄今为止未解决的脑部疾病中，调节致病分子的大分子和小分子调节剂可能会效仿AD中Aβ免疫疗法的引人注目的范例。总体而言，在未来十年内，对于以往无法治疗的神经系统疾病所取得的进展，可能会对与年龄相关神经退行性疾病所带来的巨大个人和社会负担产生重大积极影响。实现这些毁灭性疾病的疾病修饰，特别是通过二级预防，将带来许多更多人在衰老期间保持更健康轨迹的前景。

    最后，治疗突破似乎正在更快地来到社会的一个部分，这个部分长期以来一直缺乏有意义的选择来对抗与年龄相关的神经系统功能衰退。对于社会而言，这种在以往致命的神经退行性疾病上加速进展的个人和经济影响是复杂且难以量化的，但从中期到长期来看，它们很可能是非常积极的。

参考文献：

The advent of Alzheimer treatments will change the trajectory of human aging | Nature Aging

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