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作者：岳修枫，南京农业大学硕士在读， 主要研究原噬菌体与土壤健康。 周刊主要展示LorMe团队成员优秀周报，每周定期为您奉上学术盛宴！本期周刊为您介绍噬菌体在塑造微生物群落组成中的相对重要性，原文于2024年发表在《Trends in Microbiology》上。
噬菌体在自然界中广泛存在，使其常被认为是塑造微生物群落组成的关键驱动因素。然而，当前噬菌体重要性的证据是混杂的。在本综述中，作者批判性地回顾了探究噬菌体在群落中作用的理论和数据，确定了噬菌体成为群落组成重要驱动因素的潜在条件。在生态尺度上，作者得出结论，噬菌体通常是微生物种群和群落动态的追随者而不是驱动者。虽然噬菌体可以影响物种内的菌株多样性，但目前还缺少有力证据表明物种的波动会影响群落组成。1、噬菌体:群落组成的重要驱动因素? 作为地球上最丰富的“生命形式”，噬菌体在微生物生态和进化中起着决定性的作用。微生物基因组中防御系统的丰度和多样性突出了噬菌体对微生物生存的主要作用：至少有60个防御系统 (包括151个亚型)，包括限制性修饰 (RM) 和CRISPR-Cas系统。此外，温和噬菌体 (生活史涉及整合宿主染色体并垂直传播的噬菌体) 和烈性噬菌体 (专性杀死宿主的噬菌体) 都可以通过强化选择发挥重要的间接进化作用。虽然噬菌体几乎可以肯定地塑造了微生物遗传多样性，但它们在生态时间尺度上塑造群落组成 (物种的相对丰度) 方面所起的作用尚不清楚。与一般生态群落一样，微生物群落被认为是由自下而上 (营养水平、温度、光照水平等) 和自上而下 (病毒、掠食性纤毛虫、水蚤等) 因素共同驱动的。噬菌体施加选择和环境中数量异常高的噬菌体等证据，形成了噬菌体在短期内塑造微生物群落组成方面发挥重要作用的假设。据估计，每天有40%的海洋微生物被噬菌体杀死 (裂解)，进一步证实了这一观点。然而，由于噬菌体依赖于它们的细菌宿主进行复制，目前尚不清楚噬菌体是群落动态的驱动者还是追随者。2、噬菌体可以塑造微生物群落组成 据推测噬菌体的主要生态效应之一是通过竞争性释放调节种间竞争，从而促进微生物类群的共存。在“杀死赢家” (KtW) 假说中 (图1A)，微生物分类群的成功与频率呈负相关，因为噬菌体裂解率随着微生物丰度或活性的增加而增加。由于噬菌体通常专性侵染特定的微生物物种甚至菌株，因此相对于其他微生物宿主而言，丰度较低的微生物类群与其噬菌体之间的相遇机率相对较低。此外，在抵抗噬菌体和竞争能力之间可能存在权衡。微生物可能需要在抵抗噬菌体和与其他微生物竞争之间找到平衡，以获得在群落中的优势地位。这种权衡关系可能导致竞争和抗性类群在群落中具有特殊的优势地位。负频率依赖选择也可以作用于物种内的基因型，这是维持种群内遗传多样性的重要机制。噬菌体疗法可能导致噬菌体以与KtW一致的方式形成群落组成，通过消除病原菌并导致宿主菌群的竞争性释放和生长。在噬菌体疗法中，由于微生物对用于治疗的噬菌体 (通过事先筛选获得) 很敏感，因此微生物对噬菌体的先天抗性较低，这更有可能导致种群崩溃。快速进化也有助于KtW动力学。当优势种群在更大的选择下，宿主进化出对噬菌体的抗性 (例如，修饰噬菌体的识别受体)，会降低种群的竞争能力 (通过诱导适应成本)。噬菌体选择压力和竞争微生物物种之间的进化和生态互作可以影响微生物群落组成。同样的如果最丰富的微生物种群更有能力进化出抗性，噬菌体也可以驱动群落组成。KoM假说 (“山之王”假说) 解释了优势微生物种群如何保持优势，因为它们的丰度使种群在抗性进化中具有优势 (图1B)，具体来说密度较高的合作种群比罕见的非合作亚种群更有能力进化出噬菌体抗性；尽管这是通过合作种群中更高的突变率导致种群大小和遗传变异之间的相关性，而不是HGT。KoM的研究将微生物密度与HGT、噬菌体抗性和基因组简化相关联。然而，优势种群是为了应对噬菌体压力的增加而选择性地增加防御能力，还是为了更广泛地利用其他寄生DNA (质粒和转座子) 而做出的反应，目前尚不清楚。优势种群的高重组率或基因转移率可能会选择与噬菌体无关的外源DNA防御策略。作者同时注意到KoM假说与KtW假说并不是完全独特的，因为SAR11（海水群落中的优势菌群）通过在噬菌体感染相关位点进行高水平的基因重组 (通过HGT和CRISPR间隔物获取) 来保持其优势地位，但它也可以在“应变”水平上遵循KtW动态，因此在不同的生态尺度上为两种假说提供了支持。3、噬菌体并不总是塑造微生物群落组成 作者认为支撑噬菌体在塑造微生物群落中作用的证据参差不齐，研究表明在自然界中各种微生物组中的微生物和噬菌体种群的密度非常稳定。此外，在向群落中添加噬菌体或营养物质 (后者用于操纵自下而上控制群落组成) 的实验中，发现了相互矛盾的结果，其中包括噬菌体对群落组成没有影响这一结论。支持KtW假说的许多证据是基于相关性的，其中微生物种群随噬菌体丰度波动，但没有明确的因果关系。这些研究与自下而上控制微生物密度一致。如果环境条件有利于微生物生长，那么噬菌体自然会受益，并随着宿主密度的增加而增加。随着环境条件变得不利 (如毒素积聚、资源枯竭、季节变化)，微生物和噬菌体种群数量将下降。在自然群落中添加/去除营养物质或噬菌体的实验不一定能回答哪个变量更重要。例如，增加营养可能只会加速微生物-噬菌体种群周期及其相关动态或改变其他种间动态，如交叉饲养。KtW假说与观测数据之间的不一致导致了一些假设的出现，这些假设认为自上而下控制的作用较小。在KtW假说中，较高的宿主密度会导致较高的裂解率，因为有更多的宿主可用于噬菌体复制 (图1A)。这一预测假设噬菌体主要是溶解性的，并没有考虑到噬菌体生活史的变化。随着宿主密度的增加，游离噬菌体与被感染微生物之间的比例通常会下降，这表明更多的噬菌体正在变成溶原状态，从而不再主动裂解宿主。“搭载胜利者” (PtW) 假说认为，高宿主复制率有利于温和噬菌体采用溶原状态，因为在健康宿主中意味着噬菌体受益于增加的垂直 (母细胞到子细胞) 传播 (图1C)。与这一观点相一致的是，当宿主应激增加时，细胞损伤、群体感应和代谢状态表明，温和噬菌体被刺激变得具有裂解性。如果溶原状态具有优势，例如保护宿主免受噬菌体重复感染，那么噬菌体生活史决定可能有助于驱动微生物种群动态，而不仅仅是跟随微生物种群动态变化。虽然在一些研究中有证据表明溶原的巨大益处，但尚未有直接证据表明共生溶原在推动自然群落种群变化中的作用。更一般地说，作者注意到并非所有数据都与PtW一致，并且提出了其他解释，例如病毒颗粒生产的资源可用性和寡营养环境中不利于裂解转换的低细胞损伤。 许多支持噬菌体自上而下控制的模型都认为，噬菌体抗性代价高昂是一个关键假设。成本可以是最小的，也可以通过补偿性适应得到改善。抗性机制成本取决于环境，根据环境的不同，选择可能倾向于成本较低的策略 (例如，在高营养环境中，表面修饰的成本较低，而CRISPR的成本相对较高)。因此，不能总是假设病毒可以通过裂解或抗性成本来抑制细菌密度。
微生物可以进化出噬菌体抗性，而噬菌体通过一系列机制进化克服抗性 (共同进化)。微生物和噬菌体之间的共同进化是常见的。(共) 进化的速度意味着它可以直接影响微生物-噬菌体的生态动力学，微生物种群密度在对噬菌体产生抗性时增加，在敏感时下降。相互作用的微生物和噬菌体对之间的共同进化动力学是不同的，一些微生物类群比其他类群更容易进化出抗性。因此，微生物和噬菌体之间的共同进化动力学，包括各自的抗性进化和侵染性，可能决定了噬菌体对群落组成的影响。宿主和噬菌体之间的共同进化动力学被归类为“军备竞赛动力学” (ARD) 和“波动选择动力学” (FSD)。在ARD下，噬菌体抗性突变可以被强烈选择并达到固定，噬菌体侵染性突变也是如此(图2)。宿主和噬菌体群体获得越来越多的抗性和侵染性突变，导致宿主变得越来越耐受，噬菌体对过去的群体更具侵染性。相比之下，在FSD中，宿主抗性和噬菌体侵染性分别被限制在特定的噬菌体和宿主基因型上，因此对优势噬菌体种群具有抗性的罕见宿主基因型 (菌株) 受到选择 (负频率依赖性选择) 的青睐。这些罕见的基因型可以在种群中以低频率维持或通过从头突变产生。ARD可能对物种种群动态和群落组成产生重大影响。这是因为进化出的抗性可能导致种群规模的大幅增加，而侵染性进化可能导致随后的崩溃 (图2)。虽然共同进化通常以相对较快的新抗性和侵染性突变 (ARD) 速率开始，但随着赋予增强侵染性的突变不太可能出现或突变积累的成本越来越高，这一速率会减慢。这种减缓也与向FSD的转变有关，可能对群落组成的影响较小，因为菌株波动而不是像ARD观察到的总种群规模。FSD通常发生在低成本的抗性策略中，在低营养环境中更典型的自然条件下。FSD共同进化特征的菌株水平波动为自然种群中的KtW假说提供了一些最明确的支持，网络分析发现，微生物和噬菌体的相互作用是高度模块化的，更有可能在菌株而不是物种水平上驱动变化。尽管如此，FSD的共同进化不太可能对群落组成产生重大影响，因为某些菌株的增加与其他菌株的减少相关，因此对总体种群规模的影响很小。然而，我们强调，这并不意味着应变频率的波动是不重要的，例如，它们将有助于维持抗性性状和遗传相关性状的多样性。 
图2 微生物和噬菌体之间的两种主要类型的共同进化动力学 噬菌体影响群落组成的能力将受到是否以及如何长期维持共同进化的影响。然而，共同进化对微生物往往是高度不对称的，有时根本不会发生，因为噬菌体无法克服细菌的抗性，例如P. aeruginosa可以失去菌毛和鞭毛，以防止噬菌体通过识别这些部位侵染。在这些情况下，噬菌体只有在维持易感群体的情况下才能与微生物共存，这是其相对生长速度优势带来的结果。在实验室系统中，微生物已被证明在“长期”共培养过程中比噬菌体具有更大的优势。在对从七叶树(Aesculus hippocastanum)中分离的不同微生物物种进行的纵向研究中，细菌进化出对所有过去噬菌体越来越强的抗性，而噬菌体只是对最近过去的细菌更具感染性。这一定程度上是因为微生物通常更容易修饰噬菌体侵染的受体，有时会失去受体，而噬菌体则更容易突变或找到新的受体 (图3)。当微生物宿主可以通过提高突变率或HGT产生更大的遗传变异时，这种共同进化的不对称被放大了。共同进化的动力是否能够长期持续下去，取决于共同发生的选择压力，特别是专性抵御策略。微生物面临来自多种寄生DNA来源的压力，包括质粒、噬菌体和转座子，微生物利用相同的免疫机制来控制它们的复制。在最近的分析中，微生物中靶向质粒的CRISPR间隔物数量是靶向噬菌体的5倍，这表明噬菌体并不是推动CRISPR进化的主要因素。值得注意的是，许多防御系统本身可以在移动遗传元件 (MGEs) 上编码，因此表明它们在MGEs之间的竞争和私下的MGEs复制 (在宿主利益之外) 中具有更广泛的作用; 因此，宿主可以通过MGEs积累防御系统，但不是对噬菌体选择增加的响应。噬菌体并不主要参与驱动宿主进化，细菌-噬菌体共同进化周期可能很慢或不存在，因此由于没有ARD碰撞，噬菌体对微生物群落组成的影响很小。
此外，如果微生物种群不能及时响应噬菌体的侵染，噬菌体更有可能对群落组成产生重大影响。对宿主种群具有高度侵染性的新型噬菌体将导致其密度在抗性进化之前迅速下降。在噬菌体治疗过程中，这些噬菌体无法控制过度生长的病原菌，这突出了新型高密度相互作用在自上而下控制中的重要性。此外，微生物可以相对较快地 (几代) 获得更强的防御能力，这种防御能力可以得到补偿，从而不再影响密度。同样，ARDs通常是不可持续的，如果动态崩溃为FSD，则对密度的影响是短暂的，其中菌株而不是物种的密度波动。因此，噬菌体更有可能在短时间内影响群落组成，但它们的影响可以通过持续的 (共同) 进化而迅速减弱。微生物和噬菌体的实验研究通常集中在成对相互作用上，其中噬菌体是微生物种群的主要选择压力。复杂的微生物群落由多个MGEs组成，这些MGEs对宿主的适应性和生长速度有不同的影响。多个MGEs之间的相互作用可能是对抗的，因此限制了个体效应，也可能是正或中性的。最近的实验和理论工作表明，随着微生物群落在MGEs多样性中的增加，单个MGE (在本研究中，噬菌体和质粒) 的作用随着它们的作用相互抵消而减弱。因此，即使噬菌体在小型合成群落中显示出显著的作用，但在从不同的MGEs组合中选择的微生物群落中，它们的作用可能会减弱。噬菌体是否驱动微生物群落的变化？尽管很多研究认为噬菌体是控制微生物群落的主要力量，但这仅限于高噬菌体和微生物密度的特定情况。未来的研究应该批判性地评估噬菌体是否驱动或跟随微生物的生长和生理状态，以及在菌株水平上的动态是否会影响群落水平的组成。一些研究支持KtW假说，即噬菌体介导微生物菌株丰度的变化，类似于FSD共同进化。然而，在群落水平，噬菌体可能会导致微生物密度崩溃，类似于ARD共同进化，通常是不可持续的。这意味着群落可能会恢复到之前由噬菌体驱动的ARD状态，而不是保持物种丰度改变的另一种稳定状态；然而，目前还缺乏证据表明噬菌体可以将群落转变为不同的稳定状态。因此，噬菌体在驱动菌株动态方面可能很重要，但对物种密度的影响有限。了解微生物群落的复杂性，以及不同的MGEs和共同发生的环境变化，将是未来工作的关键挑战，旨在理解微生物群落组成的驱动因素。论文信息 原名：Critically evaluating the relative importance of phage in shaping microbial community composition 译名：批判性地评估噬菌体在形成微生物群落组成中的相对重要性 期刊：Trends in Microbiology DOI：10.1016/j.tim.2024.02.014 发表时间：2024-4-10 通讯作者：Meaghan Castledine 通讯作者单位：环境与可持续发展研究所，艾希特大学
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