抗癫痫发作药物联合使用方案如何选择？2024中国专家共识来啦！

*仅供医学专业人士阅读参考

共识制订专家现身，进行权威解读~

 

整理：松柏

癫痫是中枢神经系统常见的慢性疾病之一，抗癫痫发作药物（anti-seizure medications，ASMs）是癫痫最重要和最基本的治疗手段，也是癫痫治疗的首选。从20世纪80年代开始，癫痫的药物治疗原则一直强调首选单药治疗，并认为规范且足疗程地使用2种或2种以上的单药治疗失败后再考虑药物联合应用，或仅在单药治疗未达到无发作效果时才推荐联合用药。目前，越来越多的证据表明对于癫痫患者，在第一种ASM治疗失败后，即可考虑“合理的多药联合治疗”。我国目前有超过20种ASMs可供临床选择，但对于何时启动联合治疗、联合用药方案的选择及注意事项等问题常给临床决策带来困扰。

近期，《中华神经科杂志》上发表了一篇“抗癫痫发作药物联合使用中国专家共识”，该共识详细介绍了ASMs何时启动联合治疗、联合用药的方案、多药治疗时的注意事项等问题。

本期“执笔者说”，“医学界神经病学频道”邀请到了参与制订该共识的3位专家，中南大学湘雅医院神经内科的冯莉、龙莉莉、赵海婷3位教授为大家解读该共识，让我们一起看下吧~

新诊断癫痫患者ASMs如何选择？

▍推荐意见：

1.新诊断癫痫患者首选单药治疗。

2.50%的癫痫患者首次单药治疗依然无法控制发作，推荐另一种ASM单药治疗或联合用药。

3.第1种ASM治疗失败后，即可考虑“合理的多药联合治疗”。

4.如果使用至少2种单药或联合适当的ASMs足量、足疗程治疗，癫痫发作仍未得到良好控制，考虑为耐药性癫痫，应及时转诊至有更多诊治经验的正规三甲医院神经内科或儿科的癫痫专科进行重新评估。

第1种ASM治疗失败后，如何调整治疗方案

冯莉教授强调当第1种ASM治疗失败后，应分析其原因，是否启用联合药物治疗应视患者具体情况而定，以下情况可考虑首选另一种ASM继续单药治疗：

1.第1种ASM治疗无效。

2.正在使用的药物具有特殊毒性或在低剂量时患者耐受性差。

3.单药治疗患者依从性更好。

4.存在其他疾病，患者已服用多种药物且药物间相互作用复杂。

5.妊娠或计划妊娠女性患者。

6.不能承担多药联合治疗的经济负担。

可考虑联合药物治疗的情况，包括但不限于：

（1）第1种ASM部分有效，如果患者对使用的第1种或第2种药物耐受性良好，有一定效果但未达到最佳疗效时可以考虑联合用药。

（2）连续2个单药控制不佳可以考虑联合用药。

（3）痫性发作频繁可能造成无法承受的严重后果，为规避风险，可以考虑优选联合用药。

（4）首选药物疗效肯定但患者耐受性差，其他单药替换治疗疗效不佳的患者可优先考虑联合用药。

早期识别难治性癫痫综合征及药物难治性癫痫

赵海婷教授表示对存在潜在耐药风险、易发展为药物难治性癫痫的患者，一经确诊即可开始ASMs联合治疗，即初始治疗即为联合药物治疗。易发展为难治性癫痫的癫痫综合征包括婴儿早期发育性癫痫性脑病（大田原综合征和早期新生儿及婴儿肌阵挛脑病）、婴儿癫痫性痉挛综合征（West综合征和不符合West综合征的婴儿痉挛症）、Lennox-Gastaut综合征、Rasmussen综合征等。

▍推荐意见：

1.当第1种ASM治疗失败后，如果第1种ASM部分有效且耐受性好，或更换第2种单药仍然控制不佳，发作频繁后果严重，可以考虑ASMs联合治疗。

2.早期识别难治性癫痫综合征、药物难治性癫痫，对具有潜在耐药风险、易发展为药物难治的癫痫患者，可早期尝试ASMs联合治疗。

ASMs联合治疗方案选择

ASMs联合应用原则

ASMs联合应用并无统一的标准方案，但需依据国内外癫痫药物治疗指南及专家共识遵循基本原则。龙莉莉教授强调添加治疗的ASMs应对目前的癫痫发作类型有效，不加重发作的同时具有良好的安全性和耐受性，选用添加药物时还需综合考虑患者的共患病、年龄、性别、经济因素等。

2023年的修订版《临床诊疗指南：癫痫病分册》提出ASMs联合治疗的4项原则：

1.联用的ASMs作用机制不同。

2.药效动力学显示药物具有疗效协同增强作用。

3.药代动力学显示药物之间无相互作用或至少无不良协同作用。

4.不良反应无协同或叠加。

ASMs联合应用常见方案

表1 基于药物作用机制的ASMs分类

注：ASMs：抗癫痫发作药物；AMPA：Q-氨基-3.羟基-5-甲基-4-异唑丙酸

龙莉莉教授指出，在抗癫痫药物的使用当中要特别关注特殊人群的ASMs选择。例如，女性癫痫患者容易发生内分泌紊乱、多囊卵巢综合征患病风险增加，尤其是在服用丙戊酸时更加明显，可能导致体重增加、月经紊乱、不孕不育，性功能减退等。所以在使用抗癫痫发作药物的时候，特别是育龄期的女性，使用丙戊酸需要慎重。

▍推荐意见：

1.ASMs联合应用应尽量遵循：优选作用机制不同、可能具有疗效协同增强、药物间不良相互作用少、不良反应无协同增强或者叠加的药物联合。

2.在全面性癫痫药物治疗中，丙戊酸是与其他药物联合治疗的首选；添加药物有：拉莫三嗪、左乙拉西坦；可考虑添加药物有：托吡酯、吡仑帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺。

3.局灶性癫痫的药物治疗中，首选药物有卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、吡仑帕奈、拉考沙胺、丙戊酸；添加药物有：托吡酯、氯巴占、加巴喷丁、唑尼沙胺；可考虑添加药物有苯巴比妥、苯妥英钠。

依据癫痫发作的类型及癫痫综合征，临床医生可以选择不同的联合治疗方案，具体见表2、3。

表2 癫痫发作的初始单药治疗和添加治疗的建议（可点击放大查看）注：a：国内未上市药物；LEV：左乙拉西坦；CBM：氨基甲酸酯。

表3 癫痫综合征初始单药治疗和添加治疗的建议（可点击放大查看）注：a：国内未上市药物；JME：青少年青少年肌阵挛癫痫；LEV：左乙拉西坦；CSWS：癫痫性脑病伴慢波睡眠持续棘漫波。

ASMs联合治疗注意事项

联合使用ASMs时应特别关注用药相关不良反应

ASMs常见的不良反应包括皮疹、肝损害、神经系统毒性等。赵海婷教授提到该共识中强调了丙戊酸盐、卡马西平、苯巴比妥、唑尼沙胺等可引起肝功能损害。联合用药的不良反应多见于联用作用机制相同/类似的ASMs，其不良反应容易叠加，有相似不良反应的ASMs应尽量避免联合使用。

ASMs联合治疗，应注意药物代谢动力学的相互作用

冯莉教授表示ASMs的代谢动力学相互作用常与对肝酶的诱导或抑制有关。具有较强肝酶诱导的ASMs包括卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、苯妥英。这些药物能诱导多种P450酶，加强经酶代谢药物的清除。肝酶抑制剂则会降低经酶代谢药物的清除率，延长药物半衰期。如丙戊酸能够抑制苯巴比妥、卡马西平、拉莫三嗪等药物的代谢。

▍推荐意见：

1.联合使用ASMs时应关注联合用药的相关不良反应，应尽量避免不良反应相似的药物联用。

2.丙戊酸钠与卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、唑尼沙胺联用可能增加肝损害的风险，应特别关注。

3.ASMs联合治疗时，应注意药物代谢动力学的相互作用，注意添加ASMs对原有ASMs血药浓度的影响。

总结

随着新型抗癫痫药物的不断问世，为抗癫痫发作的药物治疗提供了更多选择。初始单药治疗仍为首选，对于部分有多种发作形式或难治性癫痫患者，则需进行联合用药。冯莉教授认为ASMs的联合治疗是一个复杂的过程，在用药方案上的选择，尤其是针对特殊人群应当更加谨慎。目前存在着许多挑战，未来需要我们不断创新，加大研发力度，为这些癫痫患者带来新的希望！