卒中后癫痫，怎样用药？

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作者：四川大学华西医院神经内科 慕洁

内容提示

卒中患者中约3%~30%会发展成卒中后癫痫。本文分享卒中后癫痫用药原则及药物选择。

卒中是引起癫痫的常见原因之一，卒中后癫痫（poststroke epilepsy，PSE）约占全部癫痫患者的12%，其中出血性卒中所致癫痫约占全部癫痫患者的10%~16%，缺血性卒中为2%~4%。卒中患者中约3%~30%会发展成卒中后癫痫，因卒中后癫痫多累及老年人，且患者或多或少合并心脑血管疾病、长期服用各种慢性药物，因此在临床上被高度重视。

卒中后癫痫发作和卒中后癫痫有何不同？

首先，我们应该明确卒中后癫痫发作（post-stroke seizure）和卒中后癫痫（post-stroke epilepsy，PSE）的概念。

卒中后癫痫发作是指卒中后单次或复发性癫痫发作，与卒中导致的可逆性或不可逆性脑组织损伤有关，根据卒中后癫痫发作出现的时间，卒中后7天内癫痫发作被分为早发性癫痫发作（early seizure，ES）和7天后称为迟发性癫痫发作（late seizure，LS）。

PSE是指卒中后出现两次及以上的非诱发性癫痫发作，通常卒中前无癫痫病史，在卒中后一定时间内出现癫痫发作，排除脑部和其他代谢性病变，一般脑电监测到的痫性放电与卒中部位具有一致性。

PSE是65岁以上人群癫痫的主要原因，占30%~49%，且增加了患者的死亡率，导致患者预后不良。大约1/3的早发性癫痫发作患者和1/2的迟发性癫痫发作患者发展成为PSE。

PSE形成的危险因素有哪些？

PSE比较公认的发生风险有：累及皮层的较大和更重度卒中、年龄较小、急性症状性癫痫发作和脑出血，这些患者发生卒中后癫痫的风险最高。

一项来自八个欧洲诊疗中心神经影像学确诊的4229例（平均年龄71岁，57%为男性）缺血性卒中成年患者的研究表明，6%的患者发展为卒中后癫痫。

卒中后癫痫发作与卒中本身的严重程度、病因和位置有关，而早期7天内的脑电图不能预测时候发展为PSE。一般再灌注治疗或仅静脉溶栓或机械取栓术与卒中后癫痫发生的时间或急性症状性癫痫发作风险之间没有关联。此外，SeLECT 和 CAVE评分，也可以用于风险预测。

开始使用抗癫痫发作药的原则

治疗原发性卒中本身是卒中后癫痫发作治疗的首要任务，应采取有效的治疗措施防治癫痫发作，包括保持呼吸道通畅，维持水、酸碱度及电解质的稳定，控制脑水肿程度等。

而对于预防性抗癫痫发作药物（Anti-seizure medications ASMs）治疗，目前仍有争论。欧洲癫痫诊疗指南推荐，不论是早发性癫痫发作还是迟发性癫痫发作，不论是否发生癫痫持续状态，对于已经发生卒中后癫痫发作的患者，均应给予ASMs辅助治疗；但对于未发生过癫痫发作的患者，不应给予预防性ASMs治疗。美国神经病学协会推荐对于仅发生卒中的患者，不推荐预防性用药，对于临床出现癫痫发作患者则应该给予ASMs治疗。

针对早发性和迟发性癫痫发作不同的发病机制，应采取不同的治疗策略。

• 早发性癫痫发作大部分能随着原发疾病的改善能自动缓解，一般不需要长时间的抗癫痫药物治疗，仅需短期（3~6个月）抗癫痫治疗。

• 对于迟发性癫痫发作患者，由于其颅内已形成致痫灶，发病机制难以在卒中后短期内消除，绝大多数会反复发作，需要进行长期的、规范化的抗癫痫治疗。

• 对于卒中后癫痫，均应按照癫痫的治疗原则，进行长期的、规范化的抗癫痫治疗。

抗癫痫发作药物应该如何选择？

PSE的ASMs选择还是应该依据发作类型、患者的个体情况、基础疾病等进行综合权衡后选择。但总原则是尽量选择副作用和药物相互作用小的药物，避免使用肝药酶诱导剂，小剂量开始后逐渐加量，并应该注意定期复查，监测药物副作用。

应注意的是PSE增加患者死亡率的原因尚不清楚。可能的原因包括ASM的毒副作用，尤其是酶诱导剂，它可能与卒中二级预防的药物相互作用，从而增加不良心血管事件的风险。

2022年2月，瑞典的David Larsson等在JAMA Neurology上发表文章，公布了基于瑞典的回顾性队列研究的结果。该队列纳入了2005年7月1日至2010年12月31日期间瑞典所有急性卒中患者以及2014年12月31日之前的癫痫发作患者，筛选出2577例接受持续ASM单一疗法的患者的个体水平数据符合研究条件。2577例PSE患者（54%男性；中位年龄78岁）。所有的药物均与卡马西平进行比较。这项队列研究的结果表明，不同ASM治疗的卒中后癫痫患者的生存率存在差异。与卡马西平治疗的患者相比，拉莫三嗪治疗的患者心血管和全因死亡风险显著降低。而服用丙戊酸、苯巴比妥和奥卡西平的患者则相反，他们的心血管疾病和全因死亡风险更高。与卡马西平相比，左乙拉西坦可降低心血管死亡风险，但总体死亡率无显著差异。这些发现表明，特定ASM之间的生存率存在差异，拉莫三嗪和左乙拉西坦似乎是中风后癫痫患者合理的一线治疗选择。

其他相关性有效药物

本中心在2015年提出了他汀类药物对于卒中后癫痫的保护作用，特别是在急性期，可以降低卒中后早发性癫痫发作的风险。此外，他汀类药物治疗可以防止卒中后癫痫的形成。

经过全球专家们多年的探索和总结，一项荟萃分析分析了成人使用他汀类药物与早发性癫痫发作（卒中后≤7天）或卒中后癫痫的发展之间的关系。通过对7篇符合条件的回顾性队列研究，共对53579例成人患者进行了分析，分析发现卒中前他汀类药物的使用与卒中后癫痫无关，但卒中后他汀类药物的使用与早发性癫痫发作和卒中后癫痫的风险较低有关。所以应对卒中患者尽早使用他汀治疗。

卒中后癫痫的预后如何？

一项来自日本的多中心前瞻性观察性队列研究对日本8家医院392例PSE患者（在最后一次有症状的卒中发作后7天内至少有一例无诱因癫痫发作）进行至少1年的随访，评估了他们在1年时的功能下降和死亡率。结果在211例患者中发现，23.7%的患者出现了癫痫发作复发，11.8%出现功能下降，9.5%患者死亡，大多数患者死于肺炎或心脏病，没有已知的死因与复发性癫痫发作直接相关。癫痫复发与功能下降显著相关，但与死亡率无关。