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治疗导致癌症？数据怎么说
监管机构已经确认了大约30例与这种重磅炸弹疗法有关的癌症病例。但是车T是罪魁祸首吗？寻找答案的工作正在进行。
作者:卡珊德拉·威尔亚德 
工程T细胞(灰色)攻击乳腺癌细胞的复合显微镜图像。鸣谢:Steve Gschmeissner/科学图片库
2023年11月，美国药品监管机构宣布对几十年来最著名的癌症治疗方法之一进行调查，这一消息令人震惊。美国美国食品药品监督管理局(FDA)表示，正在调查一种涉及改造人体免疫细胞以杀死癌症的策略是否会导致接受治疗的人出现新的恶性肿瘤。
费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的免疫学家布鲁斯·莱文(Bruce Levine)帮助倡导了一种被称为嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法的方法，他说直到一名记者要求他对FDA的声明发表评论时，他才听到这个消息。
“最好快点变聪明，”他记得当时的想法。
尽管FDA当时提供的信息很少，但该机构告诉记者，他们已经观察到20例免疫细胞癌(称为淋巴瘤)发生在接受CAR T细胞治疗的人群中。莱文是第一个被批准的CAR-T细胞疗法Kymriah的共同发明人，他开始记下问题。这些病人是谁？有多少人？在进行CAR-T细胞治疗之前，他们还接受了什么其他药物？
FDA已经记录了更多的案例。截至3月25日，该机构在接受治疗的约30 000人中收到了33份关于此类淋巴瘤的报告。现在，它要求所有CAR-T疗法在药物包装上带有一个方框警告，说明这种癌症已经发生。欧洲药品管理局也展开了自己的调查。但是莱文在11月提出的许多问题仍然没有答案。尚不清楚观察到的癌症中有多少(如果有的话)直接来自对CAR T细胞的操作。许多癌症疗法具有引起继发性恶性肿瘤的风险，并且接受治疗的个体已经接受了其他疗法。正如加州斯坦福大学癌症免疫治疗项目负责人、儿科肿瘤学家克里斯托·麦克考尔所说:“你有确凿的证据吗？”
科学家们现在正在竞相确定细胞疗法是驱动这些癌症还是以某种方式促进它们的发展。从目前获得的数据来看，继发性癌症似乎是一种罕见的现象，对于大多数潜在的受体来说，CAR T细胞的好处仍然大于风险。但这是一个需要解决的重要难题，以便研究人员能够改善和扩大这些工程细胞在医学上的应用。CAR-T细胞疗法曾一度被保留给那些没有其他治疗选择的人。但FDA已经批准了其中的几种治疗方法，作为淋巴瘤和多发性骨髓瘤相对早期的二线选择。一些公司正致力于将该疗法扩展到实体瘤、自身免疫性疾病、衰老、艾滋病毒等等。
威斯康星大学麦迪逊分校的血液学家王高·霍尔说，尽管人们对CAR-T疗法充满热情，但这项技术仍然是新的。“我曾经开玩笑说，在最初的十年里，关于CAR T的综述文章比用CAR T产品治疗的病人还多，”他说。他补充说，这种风险可能很小，但随着CAR-T疗法进入一个更大的非绝症患者群体，计算可能会发生变化。"问题是，当病人有更好的选择时，罕见的风险会变得更大."
媒介安全
在这些重磅疗法的整个开发过程中，研究人员有理由认为CAR T细胞可能会癌变。CAR-T疗法是个性化的——由人体免疫细胞产生。他们的T细胞被提取出来，然后在实验室进行基因修饰，以表达一种嵌合抗原受体——或CAR——一种将T细胞靶向特定细胞的蛋白质，它们将杀死这些细胞。携带这些受体的t细胞在实验室中繁殖和生长，然后医生将它们注入个体体内，开始与癌细胞斗争。目前在美国和欧洲获得批准的六种CAR-T细胞疗法针对免疫系统B细胞上的抗原，因此它们仅针对B细胞恶性肿瘤——白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。但是研究人员的目标是开发适用于其他类型癌症和其他疾病的CAR-T疗法。
基因工程是产生恶性肿瘤风险的步骤。FDA批准的所有六种CAR-T疗法都依赖于逆转录病毒——通常是一种慢病毒，如艾滋病毒或伽马病毒——将遗传信息转移到细胞中。科学家删除了病毒基因组中允许病毒复制的部分，为他们希望病毒载体携带的基因腾出了空间。一旦进入细胞，病毒就会将CAR基因插入细胞基因组。但是没有好的方法来精确控制基因的去向。如果它溜进一个可以促进癌症发展的基因附近并激活它，或者如果它使一个抑制肿瘤的基因失活，就会增加导致T细胞癌的风险（见“CAR-T关注”）。
CAR-T关注点:展示CAR T细胞如何被设计用于治疗，以及它们自身如何可能癌变的图形。
这种现象被称为插入突变，是大多数基因疗法的风险。例如，大约20年前，伦敦和巴黎的研究小组使用逆转录病毒基因疗法治疗了20名患有严重联合免疫缺陷综合征（SCID）的婴儿。该疗法对大多数参与者有效，但逆转录病毒在一些参与者中开启了癌症基因。这种激活导致五名参与者患白血病；四人康复，一人死亡。
因此，科学家们改造了载体以使其更加安全，例如确保它们的基因不会重组。FDA建议对CAR-T产品进行测试，以证明载体无法复制。华盛顿西雅图弗雷德·哈钦森癌症中心的肿瘤学家汉斯-彼得·基姆研究病毒载体已有数十年，他说:“我们受到的审查非常严格。佩雷尔曼医学院的血液学家马尔科·鲁埃拉说，许多人对在CAR-T疗法中使用病毒载体充满信心，因为T细胞很难被刺激成恶性肿瘤。“的确，普遍的感觉是，在T细胞中，慢病毒和逆转录病毒是非常安全的。“
寻找确凿的证据
当FDA在11月发布警告时，尚不清楚是什么具体报告促使该机构采取行动，也不清楚这种联系是否是因果关系。莱文邀请了CAR-T疗法领域的一些知名人士就此事共同撰写了一篇评论文章，并讨论了他仍然存在的一些问题。“我觉得——我们觉得——重要的是要说，'好吧，让我们后退一步，看看我们真正知道什么，’”他说。
今年1月，FDA公布了更多信息。在《新英格兰医学杂志》的一篇文章中，马里兰州银泉市FDA生物制品评估和研究中心的Peter Marks和Nicole Verdun透露，在接受各种CAR-T治疗的27，000多人中，该机构收到了22份白血病报告2。作者写道，在测序的三种继发性癌症中，该机构发现癌变的T细胞含有CAR基因，“这表明CAR-T产物很可能参与了T细胞癌症的发展”。
据美国食品和药物管理局发言人保罗·理查兹称，截至3月25日，又有11例继发性癌症报告。理查兹在一封电子邮件中说，没有一个额外的病例被证实具有CAR基因，但迄今为止也没有任何一个病例确定是CAR阴性的。在许多情况下，该机构没有可供分析的继发性癌症样本；在其他情况下，基因组分析尚未完成。他补充说，某些报告，特别是那些CAR基因阳性的报告，“强烈建议”T细胞癌应被视为该疗法的一种风险。
但即使汽车基因存在，证明因果关系也可能很棘手。在一项案例研究中，澳大利亚的研究人员描述了一名接受CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤的51岁男子。这项治疗是Carvykti临床试验的一部分，由新泽西州萨默塞特的Legend Biotech公司与制药巨头强生公司合作开发。治疗有效清除了他的癌症，但五个月后他的鼻子上出现了一个不寻常的快速增长的肿块。活检显示是T细胞淋巴瘤。当研究小组检查癌细胞时，他们发现CAR基因嵌入了一种名为PBX2的基因的调控区域。
麦克考尔说，这一发现具有挑衅性，但在她看来，这仍然不是确凿的证据。研究人员发现，癌细胞还携带一种淋巴瘤中常见的突变，此人有一种遗传变异，即使没有插入CAR，他患癌症的风险也会增加。澳大利亚墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的血液学家皮尔斯·布隆伯格（Piers Blombery）说，为创造这种疗法而采集的细胞可能含有一些癌变前的T细胞。布隆伯格领导的诊断实验室对肿瘤样本进行了评估。现在，该团队正在研究治疗前采集的样本，以确定是否是这样。
其他接受Carvykti治疗的人也出现了继发性癌症。FDA最初的警告集中在T细胞恶性肿瘤上。但对Carvykti早期试验参与者的长期随访显示，97人中有10人患有骨髓增生异常综合征（一种白血病前期）或急性髓细胞白血病（见go./3q8vrym）。其中九人死亡。因此，2023年12月，Legend Biotech在Carvykti的盒装警告中增加了有关继发性血液癌症风险的措辞。
新泽西州力登的强生创新医学公司肿瘤临床开发和全球医疗事务负责人克雷格·滕德勒说，该公司在这些人的癌细胞中寻找CAR基因，但没有找到。当研究人员查看试验参与者接受治疗前采集的样本时，他们发现了与癌细胞具有相同基因组成的恶变前细胞。“因此，很可能在许多这样的病例中，先前的多发性骨髓瘤治疗可能已经使这些患者倾向于继发恶性肿瘤，”Tendler说。然后，有可能与CAR-T治疗过程相关的长期免疫抑制促使细胞癌变。
当鲁埃拉第一次看到美国食品和药物管理局的警告时，他立即回想起他曾治疗过的一名64岁男子。2020年，这名男子在接受B细胞淋巴瘤CAR-T治疗3个月后患上了T细胞淋巴瘤。鲁埃拉和他的同事在取自该男子淋巴结的活检中发现了CAR基因。鲁埃拉说，但它的含量如此之低，似乎不太可能整合到癌细胞中。相反，这些基因可能来自CAR T细胞，而在进行活检时，CAR T细胞恰好正在该淋巴结中循环。“我们认为这只是一个偶然的发现，”鲁埃拉说。
但在鲁埃拉看到FDA的警告后，他决定重新调查此案。他和他的同事们回到了这个人接受CAR-T治疗前采集的血液样本。研究小组评估了治疗前是否存在与淋巴瘤细胞具有相同T细胞受体的T细胞。是的，这表明淋巴瘤的种子在治疗之前就存在了。（细胞数量少使进一步分析变得困难。）鲁埃拉补充说，CAR-T治疗可能产生了一种炎症环境，使这些种子发生癌变。“所以这不是凭空神奇出现的东西，”鲁埃拉说。
罕见的结果
好消息是，这些继发性癌症——无论是否由汽车驾驶——似乎都很罕见。在美国食品和药物管理局发出警告后，鲁埃拉和他的同事还回顾了宾夕法尼亚大学使用商业CAR-T产品治疗的人的档案。2018年1月至2023年11月期间，该中心用CAR-T疗法治疗了449名白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者4。16名患者（3.6%）发展为继发性癌症。但其中大多数是实体瘤，不是人们预计会直接从治疗中产生的那种癌症。接受治疗的患者中只有五人患了血癌，其中只有一人患了T细胞癌。
在亚利桑那州凤凰城的梅奥诊所，血液学家拉斐尔·丰塞卡（Rafael Fonseca）和他的同事们也想知道接受CAR-T治疗的人的二次癌症发病率是否与未接受CAR-T治疗的相同癌症患者的发病率不同。他们梳理了一个包含3.3亿人医疗记录的数据集，以寻找在2018年至2022年期间新诊断出患有多发性骨髓瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤的个人。然后他们观察其中有多少人患上了T细胞淋巴瘤。这一患病率与美国食品和药物管理局报告的27，000人中的22例没有显著差异。研究人员在在线通讯平台Substack上发表了他们的发现（见go./3u97s38）。丰塞卡说:“我们想尽快发布，因为事情很及时。”
自从FDA发出警告后，Hall开始向考虑CAR-T疗法的个人谈论继发性癌症的可能性。他认为这是一种真正的风险，但很罕见——并解释说与他们目前患癌症的风险相比，这种风险微不足道。“对于我的晚期骨髓瘤患者来说，主要的风险是CAR T不起作用，他们会死于骨髓瘤，”他说。马克尔和其他人同意这一观点。“我认为目前没有人认为这会以任何方式改变实践，”她补充道。“大多数癌症疗法都会导致癌症。这是我们业务的悖论之一。”
但是其他疾病呢？研究人员已经测试了CAR T细胞作为自身免疫性疾病狼疮的疗法，并取得了令人印象深刻的结果5。接下来可能会有更多针对其他自身免疫性疾病的临床试验。如果在接受CAR T细胞治疗的人中发现的大多数继发性癌症与他们之前接受的一系列治疗有关，那么患有这些疾病的人可能不会都有相同的风险。但是，即使这种疗法导致了一些癌症，许多人表示这种好处可能仍然值得冒险。马克斯在今年1月的一次行业简报会上回答观众提问时说:“自身免疫性疾病不是良性疾病。”“任何认识狼疮性脑炎或狼疮性肾炎患者的人都知道，这些都是潜在的致命疾病。”
CAR T细胞也有望用于治疗艾滋病毒感染，一项测试这一想法的试验将于2022年启动。研究人员还在研究如何将CAR T细胞用于抑制移植肾脏的排斥反应，或清除与衰老有关的僵尸样衰老细胞。可能性在不断扩大。
至于CAR-T疗法的益处是否超过了这些其他适应症的二次癌症风险，只有时间才能证明。
《自然》杂志2024年第629期22-24页
https:///10.1038/d41586-024-01215-0
参考
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2.凡尔登，新罕布什尔州和马克斯，英国医学博士。390, 584–586 (2024).
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3.哈里森，S. J .等人，《血液》142（补编1），6939（2023年）。
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4.吉拉迪等。自然医学。https:///10.1038/s41591-024-02826-w（2024年）。
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5.穆勒，f .等人。390, 687–700 (2024).
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