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引言 大脑在多个时空尺度上表达丰富、动态的神经活动模式。在局部水平上,神经响应的幅度和调谐特性表现出依赖于任务的敏感性。局部神经响应进而通过白质连接在脑网络中传递,其中区域间通讯可根据认知和行为需求进行调整。当考虑脑网络的结构组织(即拓扑结构)时,脑内微观和宏观尺度的白质连接都可以被描述为包含模块化架构,区域之间紧密互连形成社区,然后社区之间通过弱连接相连。这种特殊的解剖组织在局部环路内的分离过程和全脑整合之间取得平衡,并且可以通过生物物理模型很好地描述。简而言之,动态神经活动在秒到分钟的时间内,以及在环路和系统中得到丰富表达,以促进各种复杂行为。 大脑如何实例化如此广泛的时空动力学?人类神经影像学界普遍存在一个隐含的假设,即这些特征主要源于大脑皮层的组织。正如其他综述所讨论的那样,在本文中,我们认为标准全脑神经影像学方法测量到的许多神经活动、连接性和拓扑特征,都与皮层下结构(特别是丘脑)的组织密不可分。丘脑是间脑中一个小的双侧结构(专栏1),与中枢神经系统的各种结构高度互连。它对神经调节输入敏感,接收来自浅表和深部上丘的兴奋性投射,整合来自小脑和基底神经节的输入,并以各种不同的解剖连接模式投射到大脑皮层(关于丘脑与神经系统其余部分连接的复杂解剖结构的精彩综述,请参见参考文献22,23,24,25)(专栏1)。这种密集的互连使丘脑处于理想位置,可以塑造脑动力学的多个方面,并有助于多样的认知和行为功能。 几十年来在动物模型(特别是啮齿动物、猫和非人灵长类动物)中的重要工作已经证实,丘脑在广泛的认知过程中起着关键作用。近年来,啮齿动物模型实现了精确测量和因果操纵,证明了丘脑的关键环路特性。这些特性中的许多可能推广到人脑,因为丘脑在形态学、生理学和基因表达方面在物种之间存在广泛的同源性。然而,啮齿动物和人类丘脑之间也存在一些差异。例如,在人类中,丘脑感觉核团中GABA能神经元的比例更高。此外,不同哺乳动物物种(包括啮齿动物、非人灵长类动物和人类)具有不同的神经调节支配通路。由于这些原因,需要更深入地了解人类丘脑,既要理解其相对于其他物种丘脑的共享和独特功能,也要理解其在复杂高级认知中的作用。 尽管与其他物种相比,人类丘脑的生理学研究较少,但人类丘脑同样被认为是协调认知功能的关键节点。事实上,人类病变研究强烈表明丘脑参与广泛的认知功能。例如,丘脑病变与失语症、失忆症、执行功能障碍、忽视和注意力缺陷相关。尽管有这些令人信服的病例报告以及早期使用电生理和丘脑功能磁共振成像(fMRI)的研究提供的其他诱人线索,但很少有全脑神经影像学方法直接研究丘脑。这部分是因为MRI头线圈通常设计用于增强表面结构(即皮层)的信号质量。此外,长期以来一直存在(可能被过分强调的)担忧,即皮层下区域与脑室结构的接近可能使得很难将假定的神经信号与脑室噪声区分开来。然而,随着fMRI分辨率和灵敏度近年来的提高,我们检测和测量丘脑动力学的能力也随之提高,从而在人脑中开展了一系列丰富的新的丘脑-皮层功能研究(专栏2)。此外,计算建模方法进一步加深了我们对人类丘脑计算特性的理解。 在本文中,我们回顾了近期关于人类丘脑的神经影像学研究,这些研究强调了丘脑通过各种独特的功能特征影响大脑其余部分动力学的方式。具体而言,我们强调丘脑高度多样化的功能:它调节神经元活动,支持区域间连接,促进网络拓扑结构的转变,介导神经元变异性的增强,并参与调节系统水平唤醒的微妙和明显转变(图1)。通过这种方法,我们认为多模态人类神经影像学方法帮助该领域摆脱了丘脑是大脑皮层的简单"中继"的概念,而是提供证据支持一种细致入微的观点：即丘脑是一种促进表征唤醒、认知和意识觉醒的灵活、多尺度、协调动力学的结构。  图1:丘脑的功能神经解剖学 a. 丘脑嵌入分布式神经架构中:丘脑(黄色)中不同的神经元群体与大脑皮层(紫色)中的锥体神经元、来自基底神经节的抑制性输入(红色)、来自小脑的兴奋性输入(蓝色)以及来自网状核(RTN;灰色)和GABA能中间神经元(绿色)的局部抑制相互连接。 b. 丘脑在至少四个部分重叠的典型功能中起关键作用:促进皮层的聚焦活动(绿色),促进区域间耦合(紫色),支持网络拓扑(橙色)和维度(即神经元之间相互作用的高阶结构)的改变,以及使时间神经元变异性(蓝色)成为可能并调节这种变异性。
丘脑的功能库 调节局部皮层诱发的活动 大量神经影像学文献将人类丘脑中与任务相关的活动与各种不同的行为联系起来,包括注意力、运动协调、工作记忆和睡眠-觉醒周期(专栏2)。来自动物研究的见解可以帮助解释人类神经影像研究中报告的丘脑活动。例如,来自小鼠和非人灵长类动物研究的发现表明,在每个行为领域,丘脑都能够增强(或抑制)大脑皮层中的局部活动模式,可能是通过招募抑制性网状核(RTN)(图1a)来实现的。例如,在视觉选择性注意任务期间,药理学或光遗传学抑制枕核或RTN会减少在视觉皮层记录到的诱发反应的注意调制。具体而言,对于受关注的目标,诱发反应幅度中的注意增强大大减少,这表明丘脑皮层相互作用对于注意力放大与任务相关的诱发反应是必要的,长期以来,人们认为这一过程是由自上而下的偏差信号介导的。 上述研究表明,丘脑皮层投射可以调节与认知过程相关的皮层诱发活动(图1b),这些认知过程依赖于自上而下的注意偏差,如工作记忆。对于工作记忆,发生在感觉输入呈现之后和相应反应之前的神经活动(称为"延迟活动")被认为支持工作记忆内容的主动维持。在非人灵长类动物和人类fMRI研究中,在与工作记忆相关的任务期间,在内侧背丘脑中发现了持续的延迟活动。在啮齿动物中,抑制腹外侧核或内侧背核(MD)的活动分别减弱了运动前和前额叶皮层中的延迟活动,而刺激内侧背丘脑活动增强了啮齿动物内侧额叶皮层中的信息编码。在人类中,报告了类似的发现,其中丘脑中的诱发反应可以成功预测大脑皮层在工作记忆、语言、运动、注意力和感知任务期间的诱发活动模式。这些发现强调了丘脑活动通过丘脑皮层相互作用影响工作记忆和其他任务内容的皮层特征的潜在作用。 除了工作记忆维持之外,丘脑皮层对局部皮层活动的调节还可以扩展到输入和更新与任务相关的信息到工作记忆中。计算模型表明,输入和更新工作记忆内容的过程可以通过"门控"机制实现:当门"打开"时,新信息可以进入工作记忆系统,而当门"关闭"时,没有新信息可以进入工作记忆。至关重要的是，这个过程被假设是由纹状体-丘脑回路介导的，其中纹状体解除对丘脑皮层环路的抑制，以促进新信息通过靶向的丘脑皮层投射进入皮层回路。虽然这些模型通常根据核心型丘脑皮层投射的已知特征（图1a和框1）对丘脑节点进行建模，但尚不清楚类似的能力是否与基质型投射的门控相关，基质型投射通常比核心型神经元更弥散，并且是基底神经节介导的抑制更为突出的目标。鉴于不同的皮层区域可能编码工作记忆内容的不同特征、类别或模态，拥有对特定信息具有选择性的特定丘脑皮层投射通路可能是有利的，因为不同的核心细胞可以选择性地激活，以允许对分布式皮层活动进行精确控制。 尽管这些观察主要来自模型系统中的电生理学发现,但可以使用各种技术来研究丘脑调节对人类皮层活动的影响。在少数情况下,当同时从人类丘脑和皮层记录电生理活动时,发现丘脑活动会影响高频皮层活动的水平。在人类中,通过深部脑刺激介导的内侧背丘脑活动的操纵影响工作记忆表现,并且用颅内电极记录的前丘脑活动在成功记忆编码期间显示出与通过脑电图(EEG)测量的新皮层活动增加同步。fMRI研究也成功地在视觉注意任务期间对丘脑活动进行了成像,并表明这种活动与局部感觉反应和注意调制相关。高场fMRI技术的发展提高了其空间分辨率,使其成为检测不同认知功能的与任务相关的丘脑活动的有效工具。在疾病状态下也发现丘脑皮层相互作用发生改变,这表明丘脑皮层对皮层诱发活动的调节受到破坏可能是一些精神和神经系统疾病的核心缺陷。总之,来自动物和人类研究的证据凸显了丘脑皮层功能对调节皮层诱发反应的关键重要性,一个主要挑战是确定这种机制如何参与广泛的认知功能,而不仅仅是记忆和注意力。 调节区域间耦合 认知和行为不仅与个别脑区的局部诱发活动相关,而且受到回路、区域和系统之间相互作用的影响。在最近的研究中,有人提出通过局部神经振荡的一致性来促进脑区之间的区域间通信,其中调节神经振荡之间的相位关系的一致性可以调节信息处理模式。已经证明不同类别的振荡(即α频段、β频段和γ频段振荡)受到不同皮层GABAergic抑制性中间神经元的控制,这反过来可能是丘脑皮层投射控制和促进区域间通信的关键靶点。事实上,已知不同家族的GABAergic中间神经元受到不同类别的丘脑皮层投射的支配。此外,丘脑的失活会减弱皮层间的通信,这表明丘脑直接或间接参与促进皮层区域之间的信息传递。 有证据表明,丘脑对区域间通信的控制支持广泛的认知和行为过程(图1b)。例如,当猴子执行视觉注意任务时,V4和大脑皮层下颞区之间的α频段神经同步水平受到指向特定空间感受野的注意水平的调节。随后的格兰杰因果分析表明,丘脑枕核调节V4和颞枕区的α频段活动。重要的是,功能耦合的区域也属于通过扩散张量成像确定的相似的丘脑皮层投射区,这表明丘脑区域参与协调区域之间的功能相互作用。这些发现得到了一项研究的进一步证实,该研究表明,药理学抑制狒狒的枕核会减少V4和下颞皮层之间由注意力驱动的神经同步。这些发现与使用fMRI绘制枕核和大脑皮层之间静息状态相关性的研究以及发现人类患者的枕核病变与各种注意缺陷相关的研究一致。重要的是,有详细的计算建模工作强化了这些机制解释的合理性。fMRI中观察到的区域间耦合的依赖于背景的变化是否也与类似的丘脑皮层相互作用相关联仍然是一个悬而未决的问题,尽管有新出现的证据支持这一假设。 丘脑对区域间通信的控制对于自上而下的认知控制可能也特别重要,在此期间,假设的控制信号(也称为"自上而下的偏差"信号)被传递以调节感知和运动功能,从而促进目标导向的行为。这种自上而下的控制机制需要选择性和灵活性,以允许控制信号准确、有选择地到达目标脑区。如前一节所述,丘脑非常适合于介导自上而下偏差信号的传递,例如当需要通过注意调制来增强或抑制选定的皮层活动时发生的那些信号。许多fMRI研究通常将注意调制(如在血氧水平依赖(BOLD)信号幅度的变化中观察到的)与来自额顶和背侧注意网络的偏差效应联系起来,但上一节讨论的证据强烈暗示丘脑皮层相互作用在很大程度上导致这种偏差机制。由于支持这个额顶网络的丘脑区域跨越MD（内侧背侧丘脑核）和枕核,因此有效的注意力表现可能需要迄今为止尚未探索的不同丘脑亚核之间的协调。 拓扑结构和维度 大脑中的功能连接不限于成对的相互作用——事实上,人脑可以被概念化为由相互连接的回路、脑区和神经系统组成的复杂网络。脑网络的架构可以通过基于图论的方法有效地研究,其中脑网络被表示为图,脑区被建模为节点,区域之间的连接被建模为边。脑网络组织的研究一致报告,它们具有模块化结构,其中同一模块内的脑区与同一模块内的其他脑区有许多连接,而与模块外的脑区连接较少。例如,感觉和运动皮层内的分布式区域形成视觉、听觉和躯体运动网络,而额顶联合皮层内的区域形成几个分布式网络,包括背侧注意力、腹侧注意力、带状-盖区和额顶网络。除了揭示功能脑网络的模块化结构外,图论方法还可用于研究功能网络中个别脑区的网络特性。例如,一个与许多网络之间有许多连接的脑区具有强"连接器枢纽"特性,据推测是为了调节功能网络之间的相互作用。研究发现,在大脑皮层中,这种枢纽主要位于额叶和顶叶联合区,这些区域与高阶、整合功能有关。 在大尺度脑网络组织的背景下,已经表明所有皮层功能网络都与不同但也重叠的丘脑区域有很强的连接(图2a)。关键的是,多个丘脑核也被发现具有很强的连接器枢纽特性(图2b)。前核、内侧背侧核、板内核、腹外侧核、腹后核和枕核都表现出很强的连接器枢纽特性,这些特性被发现比皮层连接器枢纽更强(图2b)。这一发现表明,与前额叶和顶叶皮层等皮层区域类似,丘脑核处于支持跨多个功能网络的整合功能的特权地位。
图2:丘脑的功能分区、连接器枢纽特性和变异性特征 a,丘脑区域与可能参与认知控制相关功能的皮层功能网络相关联,即带状-盖网络、额顶网络、突显网络和背侧注意力网络。 b,丘脑的内侧、内侧背侧和后部表现出特别强的连接器枢纽特性,这由它们在参与系数(PC)轴上的较高分数表示。颜色条表示PC比例尺,这是连接器枢纽性的度量,范围从0到1(从低到高)(顶部)。丘脑的大部分表现出比皮层区域更强的连接器枢纽特性(底部)。 c,三个不同丘脑组——内侧(粉红色)、后部(蓝色)和前外侧(橙色)的平均血氧水平依赖(BOLD)信号与低维分布式活动上认知负荷的参数效应强烈一致。彩色条表示显著的参数效应(P<0.05,来自非参数置换检验),虚线黑线(tPC*1)表示平均低维轨迹。这表明丘脑活动和大脑皮层活动之间存在低维关系。 d,前额叶皮层和丘脑之间三种功能相互作用情景的示例。在这里,期望是随着功能连接的增加(即,从1(黄色)到2(浅蓝色)再到3(深蓝色)连接的节点;左面板),丘脑表达的动态脑信号变异性应该同样增加(中间面板)。因此,丘脑中较高的时间变异性可能反映了连接区域之间较高的功能整合。 e,丘脑中BOLD变异性的增加是主成分分析(PCA)维度降低(即,脑区之间更高的动态功能整合)的最强特征。 f,投射到前额叶皮层的丘脑区域对BOLD信号变异性、功能整合和认知之间的联合纵向变化特别敏感;在2.5年内保持动态丘脑变异性的个体也保持了功能整合和认知。 BSR,自举比;ROI,感兴趣区域。 丘脑的这种中心拓扑位置也对其行为相关性做出了具体的预测。考虑到与多个处理系统和功能网络的汇聚连接,丘脑枢纽应该参与跨多个领域的认知功能。这一预测可以通过研究有局灶性丘脑病变的人类患者来最好地检验。如前几节所述,不同丘脑区域的病变已被报道与许多领域的行为障碍相关,包括语言、记忆、执行功能和注意力。此外,最近的一项研究为丘脑枢纽的行为意义提供了因果支持,报告称人类前背侧丘脑亚区的单一、局限性病变可以导致执行、记忆和语言相关功能的广泛损伤。关键的是,这种前-内侧背侧丘脑模式也表现出很强的连接器枢纽特性,而枢纽特性较弱的丘脑区域的病变对行为的影响更为有限。 鉴于这些发现,丘脑枢纽可能不是(完全)功能特异性的,对特定的认知和行为功能起作用,而是为大脑功能提供更多领域通用的贡献。一个假设是,丘脑枢纽协调皮层网络的拓扑组织,一个关键丘脑核的局灶性病变可能对皮层功能产生广泛和远端的影响("解剖关联")。为了支持这一点,人类局灶性丘脑病变破坏了皮层功能网络的模块化组织。此外,其病变与多个领域的行为缺陷相关的丘脑区域也包含更高密度的弥散投射的基质丘脑皮层细胞。因此,这些发现为丘脑枢纽的网络和行为意义提供了因果支持。 一个很自然的问题是,丘脑结构与皮层-皮层功能连接中观察到的良好建立的低维模式(如静息状态网络和时空组织梯度)之间是否存在内在关系。低维组织表明,解释分布式神经活动中大量方差所需的变量数远低于数据中的变量总数。事实上,这些对整个大脑神经影像数据中观察到的协方差基本模式的简单描述在空间上与在人类静息状态下与丘脑核心或基质群体强烈相关的区域一致。在这项研究中,作者使用了高分辨率7T静息状态fMRI数据和两种钙结合蛋白parvalbumin和calbindin的相对量,分别推断丘脑体素内核心和基质核的相对分布。通过跟踪这些体素内的时间序列并将其与从大脑皮层提取的时间序列进行比较,结果表明丘脑皮层功能连接的差异重现了大脑皮层内的功能连接模式。这些相同的模式以前已被证明可以解释人类静息状态功能连接研究中大量的方差,并且也与使用大规模、自动化的认知神经科学文献meta分析估计的不同认知能力相关。丘脑皮层和皮层-皮层功能连接模式之间的惊人对应进一步证明了丘脑组织在塑造整个大脑功能连接模式方面的重要性。 先前分析中识别的模式本身是相对低维的。也有证据表明丘脑活动与认知任务执行期间参与的低维网络模式之间存在联系（图2c）。对这些低维模式的一种可能解释是，丘脑活动在大脑皮层中广播伽马频率的“向上”状态，但随后使用RTN(网状核)的抑制覆盖来保护皮层状态免受其他分散注意力的丘脑输入的影响。这些结果表明，丘脑通过对大脑皮层的网络级动力学提供低维约束来促进整合，但同时也确保了由此产生的模式也相对分离。这种解释与之前使用静息态 fMRI 研究网络维度和时间变异性的工作一致。 变异性和整合 大脑活动从时刻到时刻表现出显著的变异性,在多个空间(从神经元到网络)和时间(从毫秒到天)尺度上波动。尽管这种变异性的来源仍然未知,但人们认为区域水平的动态神经活动可能反映了总和突触输入,直接将局部动力学与区域之间的通信联系起来。这表明对任何局部脑区的更多功能输入可能增加其输出的变异性(图2d)。与这一概念一致,视觉皮层的计算建模已经表明,大多数"噪声变异"在共享调谐特性的神经元之间共享,这表明一个可信的普遍现象,即区域水平上更多的时间变异性可能以更加集成(即更低维度)的网络结构为特征。由于丘脑被认为在整个大脑中动态中继和调节信息流,丘脑变异性可能提供了一个关键的时间特征,说明功能网络整合总体上是如何出现的。 人类的证据现在正在表明确实如此。例如,在静息状态fMRI数据中,丘脑活动中升高的动态（moment-to-moment）变异性是整个大脑功能整合(即较低维度)增强的最强标志(图2e)。此外,从丘脑到其结构连接的皮层靶点的时间变异性的个体差异预测了低于单独丘脑局部变异性的网络维度(更高的功能整合),这一结果与在猕猴和猫视觉皮层中的类似发现相呼应。因此,这些发现表明,丘脑局部时间变异性的增加和从丘脑到皮层的变异性上调的增强为整个大脑系统如何功能整合提供了强有力和独特的标志。 除了个体差异,目前尚不清楚丘脑变异性是否也与个体内水平的功能整合相关,如果是,这种变化是否与认知相关。在最近的一项纵向静息状态fMRI研究中,表现出丘脑活动moment-to-moment（动态）变异性丧失的个体也表现出功能网络整合的丧失和随之而来的认知功能(流体和结晶智力,以及感知速度)在2.5年内的丧失。关键的是,观察到的丘脑变异性变化与大部分前额叶皮层和纹状体变异性的变化同时发生,表明更大的前额纹状体-丘脑系统参与了与行为相关的神经元变异性的纵向变化。丘脑效应在与前额叶皮层有结构连接的亚区(图2f)以及已知主要投射到前额叶皮层并接受纹状体输入(即内侧背核和腹前核)的丘脑核中最为明显。这些结果突出了丘脑变异性作为未来老年人群纵向研究的主要目标。 什么机制可能允许个体表现出更高的丘脑活动时间变异性?尽管迄今为止研究不足,但更高的变异性——通常与最佳认知表现相关——可能直接反映了对更多差异化输入的汇集。考虑到单个体素中的fMRI信号被认为反映了跨数百万个"局部"神经元的分布式活动,这些神经元在时间变异性的水平和形式上差异越大,体素水平的时间变异性就应该越高。更大的丘脑变异性(可能来自高阶、基质型丘脑核的弥散投射)可能介导了不同轴突输入集的功能整合增加,以及有助于更集成的大脑内观察到的局部(集合)动力学多样性的细胞分化模式。 丘脑变异性升高的另一个可能机制是神经增益的波动——即由于神经调节影响,输入到输出的传递变异性。例如,去甲肾上腺素介导的神经增益升高可以导致更集成的全脑网络结构,这一拓扑特征可能与去甲肾上腺素对丘脑中震荡迸发和单个尖峰放电模式的影响有关。此外,先前关于多巴胺、脑信号变异性和认知表现之间关系的研究支持了多巴胺能神经增益如何影响丘脑变异性以调节功能整合的理论(但参见参考文献118)。事实上,多巴胺能神经元自然表现出优势低频张力放电模式以及间歇性相位性迸发。小鼠数据强调,多巴胺缺乏的动物在丘脑中完全缺乏相位性迸发活动,但动态迸发可以通过多巴胺激动剂恢复。此外,多巴胺释放的试次变异性似乎随着任务熟练程度的提高而增加。关键的是,尽管多巴胺能和去甲肾上腺素能神经元之间的关系性质和方向可能非常复杂,但这些系统几乎肯定是耦合的,应该成为未来研究丘脑动力学与功能整合之间关联的关键目标。 唤醒影响 基于上述评论的功能库,丘脑可能不与一个简单的功能特征相关联,而是通过各种机制很好地调节正在进行的皮层活动、连接性、拓扑结构和变异性。例如,来自丘脑核的谷氨酸能驱动输出可以强烈驱动皮层反应,并且已经表明丘脑皮层输入比皮层-皮层输入诱发更强的皮层诱发活动。到皮层区域的丘脑皮层输入是适应性的,因为它们可以被来自基底神经节和RTN（网状核）的抑制性影响调制。因此,兴奋性和抑制性丘脑皮层相互作用的组合可以在空间尺度上动态地塑造皮层活动,产生与众多行为现象相关的各种活动剖面。那么,另一个关键问题就变成了:还有什么其他因素可以调节丘脑动力学以塑造功能库的表达? 丘脑动力学的一个主要调节因素是唤醒状态。多项研究表明,改变来自上行唤醒系统的丘脑兴奋或抑制会导致皮层内自发动力学和唤醒状态的改变,表明丘脑作为塑造皮层网络唤醒的关键汇聚通路。有趣的是,虽然抑制丘脑活动可以驱动慢波(即低频)活动,但损伤或切除丘脑并没有相同的效果,表明抑制性丘脑回路在产生慢波方面起着积极作用,而不是简单地反映丘脑到皮层的输入缺失或减少。 在人类中,研究大尺度丘脑皮层网络如何跨唤醒状态改变其动力学的问题已通过fMRI进行了研究。这些研究表明,在唤醒状态谱上存在不同的丘脑皮层动力学,在睡眠开始时皮层连接性保持,但丘脑皮层连接性急剧抑制。最近的研究区分了跨唤醒状态的不同丘脑皮层功能连接模式;具体而言,在浅睡眠期间丘脑皮层连接选择性地增加到感觉运动网络,而在过渡到睡眠期间丘脑内连接广泛增加。虽然由于系统生理学变化对血流动力学的直接影响,它们也可能调节跨唤醒状态的功能连接,但这些观察在睡眠期间的独特空间模式仍然表明跨核和网络的不同神经活动变化。 在睡眠等低唤醒状态下,正在进行的认知过程自发发生,例如在非快速眼动睡眠期间发生的记忆巩固。这些记忆过程与明确与功能相关的不同EEG特征相关联——例如,深度睡眠的特征性慢波与记忆的稳定和巩固有关。电生理学研究已经明确建立了丘脑内在振荡在睡眠慢波中的关键作用,最初是在动物模型的基础研究中。例如,有证据表明睡眠纺锤波在丘脑中表现出耦合活动。对人类患者丘脑核的一个子集进行侵入性电生理记录,现在已经阐明了睡眠期间皮层和丘脑振荡之间的时间联系。这些侵入性记录表明,皮层兴奋驱动丘脑上状态,导致丘脑协调睡眠纺锤波和跨分布式网络的同步。在此基础上,丘脑皮层网络在同步与记忆相关的皮层振荡方面已经确定了关键作用,进一步剖析睡眠振荡的丘脑相关物仍然是未来工作的一个关键领域,特别是关于不同丘脑核如何驱动这一现象。 除了在不同唤醒状态下表现出不同的动力学外,丘脑在实现唤醒状态之间的过渡方面似乎也起着独特的作用(图3a)。罕见的人类丘脑直接记录表明,自发丘脑活动的变化先于皮层唤醒的变化几分钟。这些丘脑变化的精确性质和起源尚未完全理解。使用同时EEG和fMRI的研究发现,在睡眠和清醒之间的过渡期间,以及在清醒状态内低唤醒和高唤醒共同波动时,丘脑活动出现瞬时增加(图3b)。最近,一项使用加速fMRI来检测亚秒丘脑活动的研究确定了先于唤醒状态转换的跨丘脑核的活动时间序列,其中丘脑内板中央核早于其他丘脑核激活,并先于唤醒的行为特征(图3a)。这些时间序列结果表明丘脑在调节人类状态转换方面起着关键作用,与动物文献中的因果证据一致,而且说明了特定核相对于皮层网络结构的不同作用。特别是,单个核的振荡状态的转换可能在整个皮层反馈回路中触发级联,导致丘脑和皮层活动状态的广泛转换。另一种可能性是,由于个别核的受体密度存在局部差异,丘脑内神经调节物质释放的缓慢变化可以产生这种时间序列。  AV，腹前核；CM，中央中核；dmPFC，背内侧前额叶皮层；LGN，外侧膝状体核；MD，内侧背侧核；PCC，后扣带回皮层；PUL，枕核；RSC，后脾皮层；VA，腹前核；VLA，腹外侧前核；VLP，腹外侧后核；vmPFC，腹内侧前额叶皮层；VPL，腹后外侧核 众所周知，神经调节回路是丘脑中这些觉醒状态的主要控制器，不仅在睡眠中，而且在觉醒期间动态调节觉醒时也是如此。觉醒由脑干、下丘脑和基底前脑中的分布式回路调节，而丘脑是这些神经调节回路汇聚的主要目标。多巴胺能、去甲肾上腺素能和胆碱能张力都会影响自发丘脑活动和丘脑皮层动力学的特性，使丘脑能够差异化地参与上述功能库（图1b）。神经调节通路在不同的丘脑核之间表现出不同的投射，并且可以形成一种控制机制，动态地塑造丘脑功能库的哪些方面参与其中。这些对丘脑的神经调节作用也开始通过对人类的因果操作进行研究。一项独特的研究使用正电子发射断层扫描-磁共振联合方法来成像去甲肾上腺素能镇静剂（α2-肾上腺素能激动剂，右美托咪定）的神经效应，结果表明，去甲肾上腺素能信号传导的减少会导致丘脑皮层连接中断和丘脑活动减少（图 3c）。有趣的是，最近的研究表明，去甲肾上腺素能受体在非人类灵长类动物丘脑中异质表达，在板内核和中线结构中表达更多，这表明神经调节配体可能对丘脑皮层功能库进行精确控制。 最后，丘脑活动不仅是觉醒状态自发转变的关键组成部分，也是全身麻醉的关键机制，这与丘脑在塑造大规模皮层动力学中的强大作用一致。尽管不同的麻醉剂通过多种独特的机制发挥作用，但在许多此类药物中普遍观察到丘脑皮层动力学的中断。异丙酚是最广泛使用的麻醉剂之一，它是一种GABA能激动剂，广泛结合在整个大脑中，并导致脑电图（EEG)动力学向高振幅慢振荡和额叶α振荡转变。计算模型已经证明了丘脑在产生这些额叶α振荡中的关键作用，特别是通过强直抑制减缓皮质丘脑反馈回路中的振荡，以及来自 RTN (网状核）到多个丘脑核的同步抑制输入，从而在整个额叶皮层产生高度同步。最近的一项研究表明，刺激中央外侧丘脑可以驱动麻醉动物的觉醒 ，并表明这种效应是通过恢复清醒样的皮质柱内和皮质内功能连接来介导的。在小鼠中也观察到了类似的效应，并且与将异常意识觉醒状态与丘脑病变联系起来的临床观察结果相关。最后，值得注意的是，全身麻醉通常会诱导与睡眠相比性质上不同的脑状态，这表明可以通过对整个大脑的神经调节张力进行非自然操作来诱导各种丘脑皮层状态动力学。 丘脑塑造和约束适应性脑动力学 在前面的章节中，我们概述了丘脑在塑造诱发反应、功能连接、网络拓扑结构和神经元变异性方面发挥的核心作用，通常是通过它与上升觉醒系统的紧密联系（图 1b）。请注意，这些特征中的每一个也是特定于经验视角的（例如，我们强调的是人类功能神经影像学），通过这些视角对它们进行了研究，因此在不同的背景下，这些特征可能反映了不同或相似的潜在神经能力。因此，这种功能库如何协同工作以支持认知功能？虽然丘脑在感觉和运动过程中的作用相对容易与相对具体的测量联系起来——例如对特定刺激的感知或特定效应器的运动——但对于认知过程来说却不能这么说，认知过程本质上往往更加抽象。然而，在我们能够将认知过程分解成更小的组件的情况下，可以对丘脑在认知中的作用做出明确的预测。例如，如果一项项目需要在工作记忆中延迟保存，那么丘脑皮层归一化就非常重要，正如在啮齿动物中所证明的那样。或者，如果大脑皮层中的相互作用需要支持灵活的决策，那么高阶或矩阵丘脑的弥散投射可以帮助确保大脑皮层中相对专门的金字塔神经元之间的协调同步。大脑的大规模回路（例如小脑和基底神经节）需要类似的整合，并且有充分的证据表明丘脑在融合这些信号以最大化适应性行为方面起着至关重要的作用。最后，有证据表明丘脑弥散投射的板内核参与了睡眠和觉醒之间的转换，这进一步突出了丘脑在协调认知功能所需的全局大脑动态模式方面的重要性。 为了提供一个关于这些不同的计算如何在系统层面发挥作用的具体例子，我们重点介绍了新的工作，这些工作展示了丘脑的功能库（即与活动、耦合/拓扑结构、变异性和觉醒相关的功能库）如何帮助在不确定性下进行决策。当面对复杂的感知场景时，对特定、与认知相关的感知特征的刻意处理（可能需要选择性增益控制）会导致某些特征从嘈杂的背景中“跳出”。这种选择性处理可能类似于坐在潜在处理模式景观中的单个吸引子的深处，这是一种与皮质α节律相关的现象，这种现象可能来自相对选择性的丘脑皮层环路相互作用。相反，当我们不太确定在我们的环境中应该关注什么时，大脑可能需要同时跟踪多个刺激特征。这样做可能需要一个“更平坦”的吸引子景观，大脑可以在其中更容易地切换处理模式，这个过程可能需要更高的神经“兴奋性”（即变异性）和神经调节觉醒，通过丘脑和大脑皮层之间更广泛的相互作用 。由于过去人类工作中各种设计层面的挑战，测试丘脑的功能库是否以及如何参与这些不同的认知挑战本质上是困难的。 设计了一个多模态脑电图-fMRI 实验，以使用快速皮层动力学（脑电图）、较慢的皮层和皮层下活动（fMRI）和瞳孔测量法（觉醒）来捕捉这些不同的现象，同时参与者执行多属性注意任务（图 4）。简而言之，参与者被呈现包含在每个试验中存在的四个独特维度的刺激，“不确定性”通过改变与任务相关的维度数量来操纵。结果显示，随着不确定性的增加，大脑确实转变为更兴奋（例如，更多变或熵）和觉醒的皮层状态，这些效应主要与丘脑区域中具有额顶叶投射的活动升高相关（例如，内侧背侧丘脑核 (MD) 和前枕核）（图 4）。内侧背侧活动升高进一步与最近的发现一致，这些发现报告了小鼠中不同的 MD 神经元群体，它们从冲突或低信号任务输入中解决决策不确定性。至关重要的是，在脑电图-fMRI 实验中，这些效应在那些更能执行任务的成年人中尤为明显（图 4）。因此，处理不确定性可能会驱动拓扑结构上广泛的“丘脑-额顶叶”系统，以允许在高维环境中进行动态目标选择，在表现更好的成年人中。事实上，这项研究的结果突出了我们提出的丘脑功能库的所有核心特征；丘脑似乎在快速和慢速时间尺度上影响局部皮层活动，反映更广泛的丘脑-额顶叶系统内的耦合或拓扑结构，驱动皮层活动中的动态变异性以及反映神经调节觉醒。简而言之，部署灵活、多需求注意资源的能力严重依赖于丘脑的结构及其与大脑其他部分的相互作用。  a，在多属性注意任务中，参与者首先会被提示一组可能与任务相关的刺激特征 1-4（任何颜色、方向、大小或亮度组合）。然后，向他们展示一个包含所有四个特征的刺激，随后要求他们对其中一个特征做出决定。参与者在不同的阶段接受了功能性磁共振成像 (fMRI) 和脑电图 (EEG) 检查。 b，c，结果表明，丘脑血氧水平依赖性 (BOLD) 参数增加较大的参与者（尤其是在投射到额顶叶皮质目标的前内侧核中）（图 b）更有可能上调基于脑电图的“兴奋性”（α 降低和 γ 增加，由频谱功率调制成分 (SPMC) 表示），具有更平坦的 1/f 频谱斜率，具有更高的样本熵 (SampEn)，表现出更高的漂移率和漂移率调制，并表现出更高的觉醒度（瞳孔反应的一阶导数）（图 c）。 d，那些表现出更高与不确定性相关的行为漂移率调制的人表现出更高的丘脑调制，尤其是在刺激呈现期间（黄色阴影）。 AN，前核；BSR，自举比率；IL，板内核；LGN，外侧膝状体核；LP，外侧后核；MD，内侧背侧核；MGN，内侧膝状体核；PuA，前枕核；Pul，枕核；PuL，外侧枕核；PuM，内侧枕核；VA，腹前核；VL，腹外侧核；VM，腹内侧核。 未来展望和结论 尽管前几代认知神经科学家可能被劝阻将丘脑纳入他们的成像方案和实验假设(专栏2),但我们希望本文传达的观点将鼓励其他人进一步研究这个位于皮层下深处的关键结构。我们认为,许多大脑功能的关键特征,包括局部活动、连接、网络拓扑、变异性和系统级协调,都严重依赖于丘脑组织的完整性和影响。虽然人们越来越重视丘脑在系统级组织中的作用,但仍有许多悬而未决的问题有待澄清。首先,虽然丘脑似乎在大脑的网络组织中充当连接器枢纽,但目前尚不清楚这种拓扑角色是否在唤醒状态下保持不变。事实上,神经调节唤醒系统的不同分支与分布式丘脑皮层系统之间的精确关系仍有待在体内有效地阐明。其次,更仔细地描述不同丘脑亚区在各种认知背景下的参与,也将极大地提高我们对分布式皮层-皮层下结构如何动态重构以促进复杂、适应性行为的理解。我们还预见到,旨在整合不同物种的研究将发挥重要作用,描述贯穿系统发育的丘脑组织中固有的相似性和差异,以及它们如何支撑进化时间内的关键认知特性。最后,确定认知神经科学家测量的宏观特征(例如,BOLD信号或事件相关电位)与丘脑内的(失)功能之间的精确关系将是很重要的。尽管这无疑是一个复杂的问题,但我们设想,在神经元记录方面的进步以及将神经元信号与生成计算建模方法相结合,将进一步增强可以得出的结论。 |
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