【原】Suzuki-Miyaura（铃木）偶联反应

Suzuki-Miyaura偶联反应是指在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的偶联反应。 

Suzuki偶联反应的基本操作：在水存在下，加入催化剂、碱和有机溶剂加热回流一定时间，反应体系必须全程严格控制无氧条件。

反应特点

① 对水不敏感；

② 可允许多种活性官能团存在；

③ 可以进行区域和立体选择性反应；

④ 氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）反应较难进行；

⑤ 一些杂环硼酸反应难以进行。

Suzuki偶联反应的机理主要是三个催化循环:

1）氧化加成；

2）金属转移；

3）还原消除。

1.  催化剂

1）催化剂种类

① 需要配体参与

Pd(OAc)2、PdCl2 和Pd2(dba)3等。

② 不需要配体参与

Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2 、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppb)、PdCl2(allyl)2和Pd132等。

2）催化剂的制备

2. 碱

碱主要是将有机硼化合物转变为带负电荷R1BY-，继而再进行转移金属化的历程。强碱和大的阳离子可以提高反应速度和反应产率。

常用无机碱：K3PO4、K2CO3、KOH、Cs2CO3、Na2CO3、KF、CsF和Ba(OH)2等。

常用有机碱：t-BuOK、t-BuONa、MeOK、NEt3和t-BuNH2等。

碱的强度对大位阻的2,4,6-三甲基硼酸的偶联反应的影响次序是：Ba(OH)2>NaOH>K3PO4>Na2CO3>NaHCO3

3.溶剂

溶剂在Suzuki偶联中起着重要的作用，它除了使参与反应的各组分处于均相之外，也是调节反应温度的载体。

常用溶剂体系有：Toluene/EtOH/H2O、THF/H2O、Dioxane/H2O和CH3CN/H2O等。

4. 添加剂

1）LiCl、Ag2O和AgOTf等金属盐

三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶联反应有时候会因为在反应初期,催化剂配体PPh3容易和Triflate反应,从而导致催化剂分解破坏为钯黑。如果在反应体系中加入和催化剂等当量的LiBr 或KBr就足以阻止这种分解反应。

2）季铵盐（如：TBAB和C16H33(CH3)3NBr等）

主要可以起到相转移催化剂的作用，促进反应进行。

5. 亲电试剂

芳基和烯基上若带有基团，则吸电子基团对氧化-加成的促进作用要比给电子基团强。在Pd(II)的络合物的还原-消除得到偶联产品的步骤中，相对的速率为：

aryl–aryl > alkyl–aryl > n-propyl–n-propyl > ethyl–ethyl > methyl–methyl

1）卤代烃

• 不同卤代烃的活性依次是:I->OTf->Br->>Cl-

• 除各类卤代芳烃外，卤代烯烃和卤代烃也可用于Suzuki偶联反应。

2）磺酸酯化合物

能进行Suzuki反应的磺酸酯类化合物有两类：

-OTf(三氟甲基磺酸酯)【活性与溴相近】和-OTs（对甲苯磺酸酯）【活性与氯相近】取代化合物。

3）磺酰氯化合物

磺酰氯化合物反应活性高于溴代芳香烃而低于碘代芳香烃。

4）芳香重氮盐化合物

6. 亲核试剂

① 反应所用亲核试剂（即各类硼酸衍生物）化学性质稳定、低毒、易保存；

② 硼原子具有与碳原子相近的电负性，使得该类亲核试剂中可以有功能基团存在；

③ 反应中所产生的硼化合物副产品容易后处理（如加碱液洗涤等）。

1）硼酸类化合物

• 硼酸化合物的制备

① 通过Grinard试剂制备

② 通过有机锂试剂制备

[Chem. Eur. J. 2003, 9, 4430-4441]

• 硼酸酯化合物的制备

I. 通过二烷硼酸频那醇酯制备

1. 对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来说，无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。
2. KOAc是应用于这个反应最合适的碱，其他的如K3PO4或K2CO3，这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基卤发生自偶联反应的结果。
3. 在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高：DMSO≥DMF > dioxane > toluene。
4. 对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果。

e. 对于氯代物，Pd(dba)2/PCy3(3-6mol %) 的催化下此类反应可以接近当量的进行，配体当量为催化剂的2.4倍最佳。

f. 对于含有吸电子集团的芳基氯，例如NO2、CN、CHO和CO2Me反应进行的很快。而对于含有给电子集团或有位阻影响的集团的芳基氯，反应就明显缓慢下来，需要更长的时间和更多的催化剂来完成。例外的是，2-氯吡啶不能得到目标产物。对这种氯原子紧邻芳环杂原子的芳基氯进行反应的过程中，产生的硼酸或硼酸酯实在是太敏感了，很容易就转变为杂原子芳环，如吡啶。

g. 对于一些富电子的芳基氯化物和碘化物，Pd(dppf)Cl2进行硼酸酯化的收率较低，而用Pd2(dba)3/PCy3(3-6 mol%)在Dioxane中会得到较好的结果，如下表所示：

II. 通过芳基硼酸制备

III. 烯基硼酸酯的制备

[Brown, H. C.; Imai, T. Organometallics 1984, 3, 1392–1395]

IV. 烷基硼酸酯的制备

[Ridgway, B. H.; Woerpel, K. A. J. Org. Chem. 1998, 63, 458–460]

• 硼酸酯化合物反应实例

[1]

[2]

2）有机硼烷化合物

3）有机硼酸盐化合物

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[Watanabe, T.; Miyaura, N.; Suzuki, A. Synlett 1992, 207]

[3]

[US2002055631A1]

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[Thompson, W. J.; Gaudino, J . J . Org. Chem. 1984, 49, 5237]

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 [Ishikura, M.; Kamada, M.; Terashima, M. Synthesis 1984, 936]

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[Miyaura, N.; Ishiyama, T.; Sasaki, H.; Ishikawa, M.; Satoh, M.; Suzuki, A. J. Am. Chem. Soc.1989, 111, 314–321]

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[EP1400578 A1]

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[Felix E. Goodson, Organic syntheses, Coll. Vol. 10, p.501; Vol. 75,p.61]

[13]

[Tetrahedron Letter: Vol.37, No. l7, pp. 2993-2996, 1996]