 <骨肉瘤的治疗概述> 骨肉瘤是一种罕见的骨肿瘤，发病率在青春期达到高峰（4.4例/百万人）。骨肉瘤好发于生长板附近的长骨干骺端，膝关节附近是最常见的发病部位，其次是胫骨近端和肱骨近端。 骨肉瘤的第二发病高峰是65岁以上的成年人，通常为继发性骨肉瘤或佩吉特骨病恶变而来。 上世纪80年代确立了骨肉瘤的标准疗法（手术和化疗），使60%以上的局部骨肉瘤患者得以长期生存。 过去40年来，三药联合化疗方案（MAP）在局限性骨肉瘤患者中获得了疗效。最常见的MAP方案包括：大剂量甲氨蝶呤、阿霉素和顺铂。 骨肉瘤的（术前）新辅助化疗和（术后）辅助化疗，现已改名为“诱导化疗”和“巩固化疗”。 目前已知对骨肉瘤有效的五种化疗药物包括：甲氨蝶呤、多柔比星、顺铂、异环磷酰胺和依托泊苷。 大量临床试验对这五种药物的各种组合治疗骨肉瘤的效果进行了研究，然而并没有获得明显的成果。 研究表明，这些一线化疗药物都可以被其他药物替代。然而，在初始化疗中加入更多药物，或根据病理反应调整治疗，都无法改善预后。 对于复发和或转移性骨肉瘤患者，切除转移灶的手术能提高生存率。另外，包括异环磷酰胺和依托泊苷，或吉西他滨和多西他赛的化疗方案，对不可切除的复发性骨肉瘤患者也有一定疗效。 然而，治疗复发性或转移性骨肉瘤的疗法效果及其有限，亟待发现新的治疗策略。
<骨肉瘤的基因组不稳定性和异质性> 骨肉瘤的基因组相当复杂，在肿瘤外观和不同类型的细胞分化模式上表现出明显差异。 传统上，骨肉瘤根据分化模式分为几种亚型：成骨细胞型 (50%)、软骨母细胞型 (25%) 以及成纤维细胞型 (25%)。 然而，这种分类方法并不充分，因为大多数骨肉瘤包含不止一种组织学亚型，患者之间的差异性相当大。 骨肉瘤在患有癌症易感综合征患者中的发病风险明显升高，例如Li-Fraumeni综合征和遗传性视网膜母细胞瘤，这使得人们早期认识到骨肉瘤中的抑癌基因突变，例如TP53和RB1基因突变。 诸如TP53和RB1基因及其他经常发生突变的某些基因，让人们意识到，某些对骨肉瘤的发病和药物敏感性极为重要的一些分子改变，或许可作为该病的预后指标或预测性生物标志物。 对骨肉瘤的分子分析已从单个基因转向更广泛的信号通路分析和基因组特征。 染色体碎裂是骨肉瘤中常见的致癌事件，高达75%的骨肉瘤中可以检测到染色体碎裂，并可涉及多个染色体。 骨肉瘤也可以观察到一些常见的基因突变，例如：抑癌基因TP53 (95%)、RB1 (29%)、ATRX (52%) 和DLG2 (52%)。 除此之外，50%的骨肉瘤还观察到了kataegis（基因组小范围区域内，短时间内发生密集的基因突变），80%的骨肉瘤存在与BRCA1/2缺陷性肿瘤的基因组特征。 在信号通路方面，有相当大比例的骨肉瘤（27%）可以检测到特定信号通路，如IGF1、IGF1R、IGF2R、IGFBP5或下游信号通路发生改变。有时也可见高水平的IGF1R扩增和PI3K-ATK-mTOR通路激活。 关于骨肉瘤的免疫特征，骨肉瘤可以具有“热肿瘤”或“冷肿瘤”的免疫特征，以及中等水平的免疫细胞浸润。 大多数冷肿瘤表现出大量基因拷贝数丢失和HLA基因表达减少，从而导致免疫逃逸。 有研究人员对骨肉瘤的异质性特征进行了形象的类比： “骨肉瘤的突变频谱就像雪花一样。所有骨肉瘤看起来都有共同的“形状”。然而，每个肿瘤（每朵雪花）都是独一无二的。“  <基于信号通路特征的骨肉瘤分型> 一项研究根据信号通路改变，重新定义了骨肉瘤的亚型分类。 骨肉瘤可根据激活的关键信号通路分成6类，分别是：细胞周期蛋白E1/CDK2、MYC/CDK9、CDK4/CDK6/FOXM1、PTEN/PI3K/AKT1/mTOR、AURKB，以及VEGFA/VEGFR。 然而，这种分型方法也并非一劳永逸，因为有些骨肉瘤存在着多种信号通路，可以分为多个组，而另外一些骨肉瘤则可能难以归类。
<骨肉瘤的靶向治疗进展> 精准医学是利用生物标志物，对特定分子靶向治疗的反应（或耐药性）进行预测，从而实现个性化治疗。 精准医学治疗骨肉瘤面临的难点是： 多数复发性的分子改变难以作为靶点（例如TP53或RB1基因突变）； 在多重的继发性基因组改变之下，很难明确识别出肿瘤依赖性的基因改变； 另外，骨肉瘤属于罕见疾病，每年的新发病例有限。 迄今为止，对于复发性骨肉瘤患者，除了手术之外，挽救性化疗并未带来明显的获益。 新的临床研究策略提出了这样的假设：一线治疗的改进最有可能提高生存率。 因此，最近的临床试验改进了方式——把在复发性骨肉瘤患者的治疗中表现出临床活性的药物，添加入新确诊骨肉瘤患者的一线化疗中。这使得临床试验能更快完成患者招募和推进。 01 酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已在复发或无法手术的骨肉瘤患者中显示出疗效。例如索拉非尼、瑞戈非尼、卡博替尼、乐伐替尼和帕唑帕尼等药物。 尽管这些药物对不同受体酪氨酸激酶(RTK)的亲和力不同，但所有这些酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的一个共同靶点是VEGFR。 人们正在探索这些TKI与其他药物的组合，以增强治疗骨肉瘤的效果。然而，TKI与化疗联合治疗的毒副作用是一个主要问题。 乐伐替尼与异环磷酰胺、依托泊苷联合试验的初步结果表明，存在两种剂量限制性毒性：1名患者出现4级血小板减少症和3级出血，另一名患者出现2级口腔感觉迟钝、2级背部疼痛和1级肌肉痉挛。 在一项索拉非尼联合依维莫司治疗复发性、不可切除的高级别骨肉瘤患者的II期临床试验中，66%的患者因为毒副作用而需要减少剂量或暂停治疗。 因此，骨肉瘤药物开发的一大重点是：找到那些毒性不重叠的药物，以便与标准治疗药物结合使用。  (1) SRC抑制剂 SRC是一种非受体酪氨酸激酶，参与多种信号传导通路，包括mTOR和MEK-ERK通路。SRC在大多数骨肉瘤中被激活。 达沙替尼是一种抗SRC和ABL1活性的激酶抑制剂，在一些骨肉瘤模型中显示出抑制肿瘤生长的作用，尽管未观察到客观反应。 另一种SRC和ABL的高选择性抑制剂塞卡替尼（Saracatinib）的临床试验，由于未在局限性肺转移术后的复发性骨肉瘤患者中表现出无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的获益，而关闭试验。 （2）PDGFR抑制剂 与SRC类似，PDGFR也在骨肉瘤中过度表达，且与不良预后有关。 然而，靶向PDGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼，却未在骨肉瘤临床前模型中表现出肿瘤生长抑制作用，并且在骨肉瘤患者参与的临床试验中也无效。 这引起了人们的担忧——检测单一靶点，可能不足以作为预测性生物标志物，因为冗余、补偿性变化和其他耐药机制，可能使该药对靶点的抑制无效。 然而，一些特定的TKI仍可能在骨肉瘤中表现出活性，目前正在通过小队列2期临床试验确定有前途的新疗法。 文献来源：Gill J, Gorlick R. Advancing therapy for osteosarcoma. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(10):609-624. |
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