|
【编者按】昨天在三亚的2024老年肾病防治分会学术年会暨老年肾病临床诊疗新进展研讨会上，听了来自广州中医药大学金沙洲医院肾内科主任傅君舟教授的精彩讲课《老年透析患者瘙痒症的诊疗新进展》后，终于能把瘙痒相关的机制和治疗初步理顺了，觉得获益匪浅。因为了解机制才能更好治疗，回来查考了相关文献，整理出这篇相对比较新的介绍瘙痒机制（带了一些治疗）的综述，跟大家一起学习，（感兴趣的同道可以拖到文末下载阅读原文）。改天再来重点学习CKD相关瘙痒的治疗选择~
nefrologia. 2023;43(1):48–62
瘙痒是尿毒症最常见的皮肤症状，几乎半数的晚期慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者出现瘙痒症状。除了对生活质量的直接影响外，CKD相关瘙痒（CKD-associated pruritus，CKD-aP）是死亡率的独立预测因子，并且与其他生活质量相关症状（如失眠、抑郁和焦虑）具有协同作用。尽管人们提出了不同的机制来解释CKD-aP的起源，但其发病机制仍不完全清楚。由于新的治疗靶点已经被确定，并且最近的一些临床试验显示了有希望的结果，我们目前对相互关系的理解已经显著加深，CKD-aP的病理生理机制现在被认为是多因素。本文对CKD患者瘙痒的潜在诱因进行了综述，包括皮肤干燥、尿毒症毒素积累、免疫系统失调和全身炎症、尿毒症神经病变和内源性阿片系统失衡。本文还讨论了引起瘙痒的其他非尿毒症原因，旨在指导临床医师在日常临床实践中对CKD-aP应用适当的病原学方法。
 瘙痒的定义及临床表现 瘙痒被定义为皮肤瘙痒的不愉快感觉，无论是在特定区域或全身，产生抓痒的冲动。 尿毒症瘙痒是最常见的皮肤症状，在慢性肾脏病（CKD）患者，特别是在疾病的晚期。尽管它被称为尿毒症性瘙痒，但事实上与尿毒症没有已知的直接因果关系（因为尿毒症通常不会发生在急性肾损伤发作的患者中），这意味着它更准确地被称为CKD相关瘙痒（CKD-aP），这一术语在讨论这种情况时被越来越多地使用。 CKD-aP的临床表现多种多样，通常以不连续和对称的方式影响大面积皮肤，并且在夜间更具症状。面部、胸部和四肢是最常见的报告区域，尽管25–50%的患者患有此病。与慢性瘙痒的皮肤科原因不同，CKD-aP不随原发性皮肤改变而同步，尽管在50%-80%的患者中，它可以与干燥症共存，并且随着时间的推移，由于慢性抓挠，会出现继发性皮肤变化，如皮肤擦伤或结节性痒疹。 高达25%的血液透析（haemodialysis，HD）患者报告在透析过程中或透析后立即出现瘙痒强度增加。除HD过程外，所述的其他触发因素为冷，炎热、淋浴、体力活动或紧张的情况。不幸的是，大多数CKD-aP患者会持续数月甚至数年。 患病率和临床后果 CKD-aP是一种非常常见的症状，其患病率随着肾功能的恶化而增加。在透析前阶段，观察到高达24%的患病率，而透析患者的患病率增加到40%–55%。其对生活质量的负面影响非常显著，并与睡眠障碍、焦虑、抑郁以及维持正常体力和工作活动的问题有关，尽管CKD-aP具有重要的临床意义，但它是一种诊断不足的疾病，标准化程度很低，而且往往是次优的治疗方法。在DOPPS[透析]中结果与实践模式研究]分析发现，高达69%的医生没有积极调查患者瘙痒的可能性，而有近20%的患者没有与其医疗团队讨论。最近，通过西班牙肾病学会网站开展的一项研究已经证实了这些结果。在分析了135名接受匿名调查的西班牙肾病专家的看法和习惯后，确认CKD-aP在我们的环境中仍然是一种未得到充分诊断的疾病，它没有被编码，并且对其患病率、病理生理学和治疗方法高度无知。 这种对CKD-aP的诊断和治疗缺乏兴趣的现象至少可以部分解释为临床医生缺乏对其确切机制的了解，这限制了他们从病原学角度来识别和治疗许多受其影响的患者的能力。然而，尽管尿毒症瘙痒病理生理学中的精确分子关系尚不清楚，但由于最近的临床试验和新的治疗靶点的确定取得了有希望的结果，我们目前对CKD-aP的病因和发病机制的理解已经显著加深。 尽管最近对CKD-aP的综述简要提到了该疾病的潜在病理生理机制。但我们认为有必要对这些机制进行深入的综述。本文旨在总结CKD患者瘙痒的病理生理学研究现状，以期指导临床医师在日常工作中对CKD-aP进行合理的病原学研究。
CKD-aP的病理生理学是复杂的，目前还不太清楚。在没有令人信服的实验模型来研究瘙痒的情况下，我们对其病因发病机制的理解来源于多种异质性，有时是相互矛盾的来源。这些来源包括CKD-aP与CKD其他表现之间的流行病学（不一定是因果性）关联，如继发性甲状旁腺功能亢进或尿毒症毒素积聚；CKD伴aP与不伴aP患者皮肤免疫化学环境的比较研究；根据对CKD-aP有效治疗的药理作用的反应，从诊断性治疗获得关于瘙痒出现的潜在机制的推论。 经典关系再思考 历史上，CKD患者存在各种异常的骨矿物质代谢与瘙痒相联系。在DOPPS研究的第一次分析中，Pisoni等人观察到高磷血症大于5.5 mg/dl或钙磷乘积增加与中度或重度瘙痒之间存在显著关联。这些严格观察的发现传统上导致大多数肾脏病学家将饮食磷限制或螯合疗法视为CKD-aP治疗的第一步。 类似地，许多肾脏病学家会加强拟钙剂和维生素D的治疗，以降低严重瘙痒患者的甲状旁腺激素水平，这是基于旧的、未经控制的研究，这些研究报告了甲状旁腺切除术后症状的改善。 然而，随后的研究表明，瘙痒强度与磷水平升高，甲状旁腺激素和钙之间的关联并不一致，并且没有干预研究证明更好的生化控制骨矿物质代谢紊乱改善CKD-aP。除了在改善瘙痒方面作用有限外，瘙痒患者的饮食磷限制可能导致营养不良风险增加，并不必要地将自己的症状归咎于患者。 充分透析（通过Kt/V估计）是历史上与CKD-aP存在相关的另一个因素。在1995年的一项研究中，将Kt/V从1.05增加到1.24与瘙痒的改善相关。然而，在最近的研究中，这一关联尚未得到证实，其中给予的透析剂量通常更高，平均Kt/V为1.5。 最后，组胺长期以来被认为是瘙痒的主要化学介质，无论其原因为何，世界各地的大多数肾脏病学家一直在使用抗组胺药作为一线药物治疗，尽管这种治疗没有证据支持。事实上，正如我们将在后面描述的那样，瘙痒感通过组胺能神经纤维和非组胺能神经纤维传递。这解释了为什么抗组胺药不能有效控制CKD-aP，并且它们的使用不能免除相关副作用，如头晕和嗜睡。 在最近的Cochrane综述中，抗组胺药的使用对尿毒症瘙痒的控制有不确定的影响，证据质量低至中等。这篇综述还强调了用其他分子进行的大多数临床试验如何包括对抗组胺药无反应的患者，这说明了这些药物在控制CKD-aP方面的局限性。 所有这些数据表明，在通过更多地了解瘙痒的病理生理学和更多地使用有效治疗来确保CKD患者的健康方面，我们仍有很大的改进余地。更新我们目前对CKD-aP发病机制的认识，将有助于临床医生实现其最终目标，即通过更好地控制CKD患者的症状来帮助他们提高生活质量。 瘙痒的起源与信号传递  图1显示了CKD-aP病理生理学中通常涉及的连接和信号通路的概述。由于各种物质激活特定受体（瘙痒感受器），包括前列腺素、组胺、细胞因子、神经肽（如P物质）、蛋白酶和尿毒症毒素（如β2-微球蛋白）。这些物质被称为瘙痒原，由表皮和真皮中的角质形成细胞、淋巴细胞、肥大细胞、神经元或其他细胞释放。与中枢神经系统水平的情况一样（见下文），目前的研究表明外周阿片受体（opioid receptors，ORs）在调节瘙痒方面也发挥关键作用。当µ-OR发挥诱导作用时，刺激κ-OR将抑制CKD-aP的产生，如用difelikefalin治疗所证明的，difelikefalin是这种外周受体的选择性激动剂。瘙痒原的活性可由尿毒症环境调节。因此，例如，在CKD-aP患者中，由Th1淋巴细胞（如干扰素-γ、白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子-α）和Th2淋巴细胞（如IL-31）产生的炎性和瘙痒性细胞因子增加。同样，在此类患者的皮肤中，肥大细胞数量增加，真皮细胞产生蛋白酶（如类胰蛋白酶）和β2-微球蛋白，已被证明本身具有瘙痒活性。最近，观察到CKD-aP患者皮肤中的κ-阿片受体表达显著低于CKD无瘙痒患者的皮肤中的水平。 瘙痒原激活初级感觉神经元，可能是组胺依赖性或非组胺依赖性的，这可以解释CKD-aP患者对抗组胺药的有限反应。瘙痒的组胺介导和非组胺介导的途径都与疼痛途径重叠。因此，瘙痒和疼痛的传递密切相关。 瘙痒（和疼痛）通过无髓纤维（C型）传播，这些纤维被认为是多模态的，因为它们能对热、机械、或化学性质（如缺氧、低渗透压或物质积累），在局部水平（皮肤）和系统水平，发生反应。 初级感觉神经元能够通过使用瘙痒特异性神经递质与背神经节次级感觉神经元突触来传递瘙痒感。例如，突触前神经元释放的谷氨酸通过N-甲基-D-天冬氨酸受体发挥其瘙痒功能。这种谷氨酸释放可被加巴喷丁或普瑞巴林诱导的Ca2+内流减少所阻断，导致N-甲基-D-天冬氨酸受体的激活减少，从而减少瘙痒感。
吗啡给药通过结合µ-OR诱发瘙痒，而µ-OR拮抗剂（如纳洛酮和纳屈酮）和κ-OR中枢激动剂（如纳呋拉啡）均可减少瘙痒，而不改变吗啡的镇痛作用。
表1 CKD相关瘙痒主要治疗方法的干预及作用机制
CKD-aP:慢性肾脏病相关瘙痒；GABA: γ-氨基丁酸；HD：血液透析；hsCRP：高敏C反应蛋白；IL：白细胞介素；RCT：随机临床试验；OR：阿片受体；SMD：标准化平均差；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；TRPV1：瞬时受体电位香草酸1；UVB：紫外线B；VAS：视觉模拟评分。 对先前简化的病理生理学模型的理解变得更加复杂。瘙痒的致病机制被认为是多因素的（图2）。这种机制包括皮肤病因素，如干燥或皮肤屏障功能障碍；系统性因素，如免疫系统功能障碍和CKD固有的促炎状态；神经因素，包括尿毒症性神经病和内源性阿片系统失调，以及µ阿片受体的过度表达和κ-阿片受体下调；毒素和其他代谢物质的积累；及与肾脏替代治疗类型相关的促进或加重瘙痒的因素。尽管CKD-aP的治疗超出了本综述的范围，表1描述了其治疗中使用的主要干预措施及其作用机制，以帮助肾科医生将瘙痒的病理生理学因素与其临床治疗联系起来。  皮肤干燥症和其他皮肤病 干性皮肤或干燥症，以粗糙、破裂和鳞片状皮肤表面为特征，与慢性瘙痒的感觉密切相关，慢性瘙痒是CKD患者常见的皮肤表现，在HD患者中的患病率高达85%。许多因素可能有助于该人群中干燥症的发展，包括分泌腺萎缩、基底区增厚、角质层脂质成分的改变以及表皮中水分含量的降低，使其对外部损害因素更为敏感。 CKD患者发生表皮脱水的原因尚未充分阐明；提出的主要因素是渗透液通过细胞膜的置换，以及透析过程中水分的获得和损失，以及最近皮肤血管微血管病变的存在。CKD透析前阶段出现的这种微血管病变，是由与尿毒症环境相关的内分泌、代谢和免疫学改变的直接影响产生的，在最小小动脉远端的血管水平产生内皮功能障碍，导致在其他组织中低灌注和组织缺氧。移植后观察到的微血管病变的改善证实了致病作用。 此外，瘙痒患者持续抓挠可导致皮肤进一步损伤和炎症，从而促进CKD-aP的慢性化，因为它在瘙痒和抓挠之间建立了恶性循环，产生继发性皮损。 所有这些发现表明，皮肤干燥会加重CKD-aP，正如许多其他瘙痒状况一样，建议CKD-aP患者使用润肤剂是合理的，因为简单的皮肤保湿措施至少可以部分改善上述症状。然而，CKD-aP患者和皮肤干燥患者在皮肤保湿时会有所改善（表1），但许多明显干燥的患者不一定患有瘙痒，表明皮肤干燥可能是增强瘙痒感觉的因素，而不是其本身的病因因素。 炎症引起瘙痒 近年来，皮肤和全身水平的微炎症被认为是导致CKD-aP的主要因素之一。在局部水平，蛋白酶，如胰蛋白酶、类胰蛋白酶、组织蛋白酶和激肽释放酶，在皮肤炎症情况下也起到促痒作用。在全身水平，各种观察性研究表明，与无瘙痒的患者相比，患有瘙痒的透析患者的各种炎症标记物的比例显著升高，包括Th1细胞、C反应蛋白、IL-6和IL-2水平。其他炎症标记物，如白细胞增多、铁蛋白升高、，或白蛋白降低也与瘙痒的出现有关。 神经系统和免疫系统之间的相互作用是通过炎症细胞释放的小分子和细胞因子发生的，炎症细胞激活感觉神经元中的瘙痒感受器，随后释放神经肽，如P物质和降钙素基因相关肽，激活免疫细胞和非神经细胞。在所有这些介质中，组胺历来是研究得最好的物质之一，参与免疫细胞（如单核细胞、T细胞、巨噬细胞等）的成熟、活化和趋化。然而，组胺在CKD-aP中的作用，不如在荨麻疹和过敏反应和其他形式瘙痒中的作用，是非常有限的。虽然在CKD患者中过敏反应也可能失调，据报道组胺和肥大细胞水平升高，但在CKD-aP患者中不存在典型的组胺特异性皮肤改变，如荨麻疹，其中大多数旨在减少组胺释放的临床试验均获得阴性结果。虽然已知5-羟色胺是脊髓丘脑束通路神经元受体的激活剂，并被认为是引起瘙痒的另一种介质，但使用5-羟色胺受体拮抗剂如恩丹西酮在控制CKD-aP方面尚未显示出有效性。 近年来，除了组胺和5-羟色胺外，一系列与瘙痒（和疼痛）相关的关键细胞因子也被描述，最为人所知的是：IL-2、IL-4、IL-13和IL-31。与此假设一致，皮内注射IL-2会产生瘙痒感，而阻断IL-31或其受体的抗体，如奈莫利珠单抗降低乐这种感受。尽管最近描述了由IL-6/pBRK/p-ERK信号诱导的一种称为瘙痒的代谢级联反应，由此IL-6（和钙）触发瘙痒感。然而，与存在瘙痒时炎症状态调节相关的其他分子机制仍不清楚。 CKD患者经历的瘙痒在应用免疫调节疗法（如紫外线B光疗法）或使用能够减轻炎症状态的透析技术（表1）时得到改善无疑支持CKD-aP病因发病机制中的免疫学假说。此外，越来越多的证据表明，炎症也参与阿片系统的调节，因此也可能参与瘙痒的发生（见下文）。 内源性阿片系统失调和其他神经病变 ORs分布于中枢和外周神经系统，以及角质形成细胞、黑素细胞和免疫细胞等细胞，在瘙痒的调节中起重要作用，包括CKD-aP。最近的研究表明，内源性阿片系统的失调可能参与CKD-aP的出现和传递，通过过度刺激µ-ORs、拮抗外周κ-OR作用,或刺激和抑制µ-ORs和κ-ORs之间的不平衡。该假设基于以下观察结果：用于疼痛的阿片类药物，如吗啡（µ-OR激动剂），可引发瘙痒，而µ-OR拮抗剂，如纳洛酮，以及中枢神经系统水平的κ-OR激动剂（如纳呋拉啡）和外周血水平的κ-OR激动剂（如地非利克法林）都可以降低它（表1）。此外，在CKD-aP患者中，κ-ORs活性与瘙痒强度之间存在关联。 除了对瘙痒和疼痛的直接依赖外，越来越多的证据表明内源性阿片系统与炎症之间存在相互作用，这突出了角质形成细胞、免疫细胞、神经细胞和神经细胞之间复杂的相互作用，以及CKD-aP病因发病机制中的神经纤维。 炎症状态改变外周ORs表达的发现,以及阿片类药物在炎症组织中具有更大镇痛作用的事实导致在淋巴细胞、多核细胞和单核/巨噬细胞中发现阿片肽。免疫细胞中κ-ORs的激活，包括单核细胞和T淋巴细胞，可减少促炎性化学物质（如前列腺素）的释放，而前列腺素反过来也可引起瘙痒。 有趣的是，IL-6和肿瘤坏死因子-α在炎症组织中产生阿片介导的镇痛作用，而那些相同的细胞因子和其他细胞因子，如IL-1α或IL-1β，在非炎症组织中诱导痛觉过敏。ORs的遗传变异也可以解释我们在患者中观察到的瘙痒易感性或对其治疗反应的差异。 除了阿片系统的失调外，与CKD相关的中枢和周围神经病变的其他机制也可能有助于CKD-aP的发展。从这个意义上说，透析患者对瘙痒刺激的中枢反应异常，以及CKD-aP的强度与以副血管炎形式出现的躯体神经病变的程度之间的关联。尿毒症神经病变的治疗（如局部辣椒素或口服加巴喷丁类药物）也可缓解瘙痒的证据（表1）证明了神经病理性疾病至少部分负责CKD-aP的表现。  毒素和其他物质的积累 CKD患者肾小球滤过率降低引起的尿毒症和其他物质的积累被认为是CKD-aP发生的机制之一。其中，甲状旁腺素、钙、磷和铝是经典的物质。在继发性甲状旁腺功能亢进症患者中观察到CKD-aP的患病率较高，尽管并非所有继发性甲状旁腺功能亢进症患者都有瘙痒，但在有瘙痒的患者中，甲状旁腺功能亢进症的治疗并不总是与瘙痒的更好控制相关。 在CKD-aP患者中，与无瘙痒的CKD患者相比，表皮基底层细胞外游离钙离子增加；高磷血症可促进皮肤和其他组织中磷酸钙盐的形成和沉积，从而激活局部神经纤维和促进瘙痒的出现。 在最近的一项研究中，发现血液中铝含量较高的患者瘙痒发生率较高，这突出了定期测定HD患者的铝含量并将其保持在范围内的重要性。关于与CKD-aP相关的其他物质，在最近一项利用液相色谱法和质谱法评估伴有瘙痒的HD患者的代谢特征的研究中，有多达九种生物标记物被提出可能与这种情况有关，包括蛋白质结合毒素、磷脂和类固醇：LysoPE（20:3（5Z，8Z，11Z）/0:0）、对甲酚葡萄糖醛酸苷、LysoPC（20:2（11Z，14Z））、低金酸、4-氨基马尿酸、LysoPC（16:0），苯乙酸，犬尿酸和雄烯二酮。这些代谢物在重度CKD-aP患者中似乎增加到更大程度，因此旨在降低其血液水平的透析治疗或技术可改善与尿毒症瘙痒相关的症状（表1）。 描述了这些代谢物，研究它们并了解它们的特性有助于我们理解为什么某些清除技术在治疗这种疾病方面比其他技术更有效（见下文）。 透析的类型很重要 迄今为止，没有一种透析治疗方法能完全有效地逆转CKD-aP。尽管腹膜透析通常被认为更有效（因为在那些维持残余肾功能的患者中，中等分子量分子的清除率更好），其他更近期的研究发现正好相反。在最近42项横断面研究的荟萃分析中，根据该技术，在HD和腹膜透析患者中CKD-aP的患病率相似（55%对56%）。因此，对于哪种透析方案（HD或腹膜透析）更好地避免瘙痒的出现，没有明确的共识。因此，当选择CKD-aP患者的最佳选择时，两种技术似乎具有相似的治疗特征。 已知透析剂量，以Kt/V估算，与瘙痒强度成反比关系，因此，有必要优化这一人群的透析处方。已发表的研究表明，剂量和规定技术的充分性至少可以部分改善CKD-aP的症状。显然，接受肾移植的肾功能恢复CKD患者可显著改善症状，这无疑支持了CKD-aP病理生理学中毒素积累的假说。 在HD技术中，考虑到蛋白结合毒素和中等分子量毒素可能在CKD-aP的病理生理学中发挥作用，有助于消除这些尿毒症毒素的技术，例如结合扩散运输和对流或吸附运输的技术，可以改善CKD-aP，包括高流量HD，在线血液透析滤过或吸附HD技术（表1）。在最后一组中，使用中性树脂血液灌流，使用吸附性聚甲基丙烯酸甲酯膜和血液透析滤过与再生超滤（HFR-Supra）已在缓解CKD-aP方面显示出有希望的结果，并且止痒作用归因于蛋白质结合毒素和促炎性细胞因子（如IL-6）的更高清除率，这是其他透析技术难以清除的。 追求此纯化机制应用于控制CKD-aP，我们必须评论另外两种治疗方法，但结果很少；口服活性炭的使用对吸附物质的选择性低，这妨碍了其普遍使用；增加HD，这似乎改善了中等大小分子的清除率，即使是对流技术因血管通路流动问题而不利于患者。哪一种可能是改善患者症状的良好选择？尽管除了孤立的临床病例外，我们仍然没有任何研究表明，它在控制CKD-aP方面的疗效。 HD的血管通路类型也可能在CKD-aP的出现中发挥作用，动静脉瘘患者中的发生率低于导管患者。与导管相比，使用瘘管的可能机制可能是更好地清除毒素和更低的炎症状态。
CKD患者瘙痒的表现最为多样，很难与其他原因的瘙痒进行鉴别诊断。应始终考虑CKD患者的瘙痒可能不是由肾脏疾病引起的，并且应排除瘙痒的其他原因。如果患者的瘙痒对合理的治疗尝试没有反应，如果症状不对称且伴有大疱性或溃疡性病变，我们必须考虑患者的瘙痒不是尿毒症引起的可能性，或与其他系统性疾病的临床症状同时发生。有时瘙痒与开始服用新药有关，甚至与患者已服用一段时间的药物有关。表2列出了瘙痒患者不应排除的与尿毒症无关的瘙痒原因。 表2 非尿毒症瘙痒的原因
虽然瘙痒是CKD患者最常见的皮肤症状，但由于缺乏对其病理生理学的了解，我们还没有提供足够的治疗，这大大限制了有效治疗的使用。CKD-aP的发病机制复杂，目前尚不清楚，但其发病机制可能与CKD-aP的出现和传播有关，包括：（1）CKD患者皮肤结构和功能的异常；（2） 与尿毒症相关的异常免疫反应和慢性炎症状态；（3） 内源性阿片系统失调和尿毒症性神经病，以及（4） 尿毒症毒素在皮肤和皮下组织中的积聚。 深入了解CKD-aP的病理生理，无疑有助于克服其治疗难题，为今后CKD-aP治疗的发展提供有价值的依据，最终提高CKD患者的生活质量。 |
|
|
