【综述】血液透析患者瘙痒症的发病机制及药物治疗进展

浪迹天涯soyxqc 2024-01-25 发布于浙江

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汤晓静梅长林

（海军军医大学第二附属医院肾脏病科，上海 200003）

通信作者：梅长林，Email：chlmei1954@126.com

DOI：10.3760/cma.j.cn441217-20230413-00420

摘要慢性肾脏病相关性瘙痒症（chronic kidney disease-associated pruritus，CKD-aP）是血液透析患者常见且难以忍受的并发症，不仅严重影响其生活质量和身心健康，而且增加其远期死亡风险。CKD-aP的发病机制仍不明确，免疫炎症失调、内源性阿片类系统失衡、代谢产物异常蓄积、皮肤干燥症、组胺水平异常、甲状旁腺功能亢进等因素都被证实与其相关。CKD-aP目前缺乏满意、特效的治疗策略，主要包括药物治疗、非药物治疗和透析方式调整。该文主要就CKD-aP的发病机制及药物治疗进展作一综述。

关键词肾透析；瘙痒症；药物疗法；发病机制

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是危害人类健康的重要公共卫生问题，其中部分病例进展至终末期肾病（end-stage kidney disease，ESKD）。血液透析（hemodialysis，HD）是治疗ESKD的主要方法之一。HD患者可出现各种并发症，瘙痒症是其常见并发症之一，既往被称为尿毒症性皮肤瘙痒症（uremic pruritus，UP）。由于尿毒症严重程度与瘙痒症严重程度存在不一致性，现多使用CKD相关瘙痒症（CKD-associated pruritus，CKD-aP）的概念^［1］。

CKD-aP是指继发于肾脏病的瘙痒症，主要表现为局部或全身皮肤不同程度的瘙痒，伴或不伴有皮疹，呈发作性，夜间较白天加重，发作持续时间不等^［1］。瘙痒症可影响CKD患者的睡眠、情绪状态、社交功能，并可导致抑郁甚至自杀倾向以及心血管事件发生，严重降低其生活质量，并且CKD-aP也是HD患者病死率的独立预测因素^［2］。CKD-aP的发病机制目前尚不明确，且临床实践中治疗效果有限，给ESKD患者和医护人员都造成了较大困扰。本文聚焦HD患者瘙痒症，结合国内外研究，综合阐述CKD-aP的发病机制及药物治疗的进展。

一、流行病学

在全球范围内，CKD-aP在ESKD患者中均有较高程度的流行，但现有报道显示，在不同国家甚至同一国家不同研究中心所报道的发病率存在较大差异。总体来说，CKD-aP在ESKD患者中发病率为20%～90%不等^［3］。一项包括美国、日本等12个国家的大型研究对透析预后与实践模式（Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study，DOPPS）进行了分析，结果显示，DOPPS 1～5期中，中度至极重度瘙痒症患病率分别为46%、42%、42%、40%和37%^［4］。我国一项荟萃分析研究显示，成年透析患者CKD-aP的患病率为18%～98%，CKD-aP平均患病率达55%（95% CI 49%～61%）^［5］。最新DOPPS调查结果显示，在我国接受调查的1 239例HD患者中，82%患者存在不同程度的瘙痒症，其中中等程度以上瘙痒症患者比例高达39%，而严重或极重度瘙痒症患者达到19%^［6］。值得注意的是，许多CKD患者对瘙痒症的重视程度不够或医疗机构对瘙痒症的诊断存在一定程度的低估，这可能导致部分病例报告缺失^［4］。

二、发病机制

CKD-aP的病理生理机制复杂，被认为由多种机制相互作用所介导，但具体发病机制尚未完全阐明，潜在的发病机制包括免疫炎症失调、内源性阿片类系统失衡、代谢物异常蓄积和皮肤干燥症等。

（一）免疫炎症失调

CKD可引发全身微炎症状态，HD患者显示出的免疫细胞浸润异常或免疫炎性因子表达上调均提示瘙痒症的发病与诸多免疫炎症失调密切相关。有研究显示，一系列调节免疫或炎症的因素如白细胞升高、低蛋白血症、高铁蛋白血症与中重度瘙痒症有关^［7］。此外，1型辅助性T细胞、C反应蛋白、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-2等炎症标志物在瘙痒症HD患者中显著升高^［8-9］。近年来发现一系列细胞因子参与瘙痒症的发病机制，包括IL-2、IL-4、IL-13和IL-31^［10］。IL-31是最早发现的与瘙痒症相关的细胞因子，由包括CD4T淋巴细胞、肥大细胞等在内的多种细胞分泌，与感觉神经元上的IL-31受体结合，激活辣椒素受体1和瞬时受体电位A1离子通道，从而引发瘙痒症。IL-31受体在感觉神经元上的表达和分布表明其是介导瘙痒症产生最直接的细胞因子。IL-31还可促进IL-31受体感觉神经纤维的伸长和分支，导致瘙痒症加重。IL-31注射到小鼠皮肤后直接引起瘙痒症，阻断针对IL-31或其受体的抗体可迅速缓解瘙痒症。与IL-31类似，IL-13可直接激活神经元引起瘙痒症，而IL-4通过感觉神经元增加对其他瘙痒症介质的反应性。

（二）内源性阿片类系统失衡

阿片类系统主要由3个同源的G蛋白耦联受体组成，即μ-阿片受体（μ-opioid receptors，MOR）、δ-阿片受体（δ- opioid receptors，DOR）和κ-阿片受体（κ-opioid receptors，KOR）。阿片类化合物通过调控脊髓背角突触后细胞膜上MOR和KOR的相互作用来介导瘙痒症的发生，DOR对瘙痒症无调节作用，MOR过度激活和KOR活性抑制均可导致瘙痒症发生^［11］。CKD患者皮肤细胞和免疫细胞的MOR异常激活、KOR水平下降均可导致瘙痒症^［12］。内源性阿片类系统失衡机制是近年来使用MOR拮抗剂或KOR激动剂治疗CKD-aP的重要理论基础，多项研究表明MOR拮抗剂或KOR激动剂均可不同程度地缓解HD患者的瘙痒症^［13］。

（三）代谢产物异常蓄积

HD患者常因肾衰竭、透析不充分或其他原因存在毒性代谢产物异常积累，进而诱发皮肤瘙痒症，如高血磷与钙结合形成磷酸钙沉积于皮肤或其他组织中，沉积物进一步刺激局部神经纤维诱发瘙痒症^［14］。Hsu等^［15］发现血清铝高的HD患者瘙痒症发病率增加，表明血清铝也是瘙痒症发病的影响因素。研究还发现酸性物质蓄积也与瘙痒症相关^［16］。多项研究显示ESKD患者肾移植后，皮肤问题和瘙痒症发生率降低，进一步提示尿毒症毒素与瘙痒症相关^［17-18］。

（四）皮肤干燥症

皮肤干燥症在ESKD患者中常见，在HD患者中的发生率为50%～85%，以分泌腺萎缩和基底层增厚导致局部pH值升高和角质层水合作用减少为特征^［19］。CKD-aP患者尤其是HD患者表皮水分含量显著降低。研究显示，HD患者经皮水分流失增加，表明其存在表皮屏障受损^［19］，而HD超滤导致的皮肤脱水进一步加重皮肤干燥。一项针对5 658例非透析CKD 3～5期患者的研究显示，严重瘙痒症患者的皮肤干燥发生率更高^［20］。然而，一项针对伊朗167例HD患者的横断面研究发现，瘙痒症和无瘙痒症患者之间的皮肤干燥症患病率无明显差异^［19］。

（五）其他相关危险因素

组胺水平异常、类胰蛋白酶水平异常、甲状旁腺功能亢进、周围神经病变等因素都被证实与HD患者瘙痒症及瘙痒症严重程度相关。继发性甲状旁腺功能亢进是HD患者的常见并发症，研究表明合并甲状旁腺功能亢进患者瘙痒症更为严重，甲状旁腺切除术可缓解瘙痒症状^［21］。CKD-aP患者真皮层肥大细胞数增多，其释放的类胰蛋白酶和组胺是瘙痒症诱发剂。研究表明，CKD-aP患者的类胰蛋白酶、组胺和嗜酸性粒细胞水平呈升高趋势，但抗组胺药治疗CKD-aP效果并不令人满意^［12］，因此组胺是否是CKD-aP的诱因尚存在争议。瘙痒的感觉可能由单独的组胺能和非组胺能途径传递，Papoiu等^［22］的研究表明CKD-aP通过非组胺能瘙痒途径传递。此外，维生素D缺乏、丙型肝炎病毒感染都被证实与CKD-aP严重程度相关^［23-24］。缺铁性贫血也与HD患者瘙痒症发生相关。一项包括73 124例透析患者的研究报道，自我报告瘙痒症最严重的HD患者每个月需要使用的静脉铁剂和促红细胞生成素剂量更多^［25］。

综上所述，HD患者瘙痒症的发病机制复杂，涉及多方面因素，且在不同研究中存在不一致的结果，可能与其年龄、性别、种族、饮食习惯等有关，其具体的发病机制还有待深入研究。

三、评估

瘙痒是一种主观症状，往往难以量化。划痕试验可以量化评估，但在评估瘙痒症严重程度时往往不准确。目前，通常采用患者报告结果来评估瘙痒症^［26］。有多种量表可用于评估瘙痒症程度，包括评估单一症状的单维量表和评估多种症状和症状变化的多维量表。视觉模拟量表（visual analog scale，VAS）、数字评分量表（numeric rating scale，NRS）、语言评分量表（verbal rating scale，VRS）是一维量表，用于评估瘙痒症的严重程度。VAS使用视觉或图形量表，要求患者选择一个点来描述其症状的严重程度，0表示不痒，10表示瘙痒症最严重。NRS与VAS类似，要求患者选择0～10分之间的数值，将瘙痒症严重程度分为无（0分）、轻度（1～3分）、中度（4～6分）、严重（7～8分）和非常严重（≥9分）。常用的多维瘙痒症量表有5-D瘙痒症量表和肾脏疾病生活质量短表（Kidney Disease Quality of Life-Short Form，KDQOL-SF）。5-D瘙痒症量表评估了瘙痒症程度、持续时间、模式及其对生活质量的影响，而KDQOL-SF主要评价瘙痒症对生活质量的影响。

四、治疗进展

CKD-aP治疗率低与患者知晓率低、报告不足和医务人员对疾病的认识不足相关。DOPPS 5期研究^［4］显示，17% CKD-aP患者未向医务人员报告瘙痒症，69%医师低估了所在透析中心CKD-aP的患病率。总体治疗原则应在确认患者的年龄、既往疾病、使用药物以及慢性瘙痒症的频率和程度后，合理规划进行个体化治疗，并且需要避免所有导致瘙痒症加重的因素，如过敏和刺激性物质、压力、乙醇或辛辣食物。针对HD患者瘙痒症的基本治疗方式主要包括药物治疗、非药物治疗和透析方式改变。

（一）药物治疗

1. 系统性用药：（1）抗癫痫类药物：加巴喷丁和普瑞巴林是目前CKD-aP治疗认可度较高的药物，作为γ-氨基丁酸相关的抗惊厥药，通过作用于电压依赖性钙离子通道改变对瘙痒症产生的至关重要的神经冲动。加巴喷丁主要通过肾脏清除，HD也可清除药物。与肾功能正常患者相比，加巴喷丁在HD患者的半衰期明显延长，因此在HD患者中使用加巴喷丁需降低剂量、延长用药间隔，推荐剂量为透析后200～300 mg。2004年，Gunal等^［27］进行的首项关于加巴喷丁用于CKD-aP的安慰剂对照临床试验显示，透析治疗后口服加巴喷丁（300 mg，每周3次）可有效控制瘙痒症，其中部分患者的瘙痒症可完全缓解。本课题组在2010年进行的小规模随机对照试验研究显示，相比口服氯雷他定，透析后口服加巴喷丁12周可使HD患者瘙痒症及睡眠明显改善^［28］。服用加巴喷丁患者中，36%（9/25）出现嗜睡，但症状均在1周内减轻或消失^［28］。鉴于加巴喷丁常见的不良反应，建议在抗组胺药和/或局部润肤剂无效的情况下，在透析后尽可能使用低的起始口服剂量，如100 mg开始使用。对于加巴喷丁不耐受的患者，可使用普瑞巴林。Rayner等^［29］的一项观察性研究对加巴喷丁不能耐受的CKD-aP患者改用普瑞巴林，在未接受透析和接受透析患者中均可达到显著缓解瘙痒症的效果。

（2）阿片类受体激动剂/拮抗剂：大量试验和临床观察研究证实了阿片受体在慢性瘙痒症和HD患者瘙痒症中的作用。近期一项多中心随机对照研究^［30］显示，MOR拮抗剂及KOR激动剂——纳布啡（nalbuphine）120 mg可显著缓解HD患者的中重度瘙痒症。然而，早期关于MOR拮抗剂纳曲酮（naltrexone）在CKD-aP中进行的对照研究显示出不一致的结果。1996年发表于柳叶刀杂志的研究表明纳曲酮短期内可显著缓解透析患者严重难治的瘙痒症^［31］，而2000年及2004年的2项研究却显示纳曲酮对CKD-aP患者的瘙痒症无明显改善作用^［32］。值得注意的是，近期一项研究对透析患者皮肤中MOR及KOR的表达情况进行了分析，结果表明，无瘙痒症的透析患者KOR的表达显著低于合并瘙痒症的透析患者，且KOR的表达情况与瘙痒症程度呈负相关。然而，MOR在两组患者的表达却无显著差异^［33］。此外，有多项研究表明，MOR拮抗剂在治疗CKD-aP时会产生明显的不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状，头晕、高血压或低血压等心血管症状，以及疲乏、头痛等神经系统症状^{［30，32］}。有研究指出，相比CKD-aP，MOR拮抗剂更适用于胆汁淤积相关瘙痒症的二线治疗^［34］。

与MOR拮抗剂相比，KOR激动剂不良反应较少，且具有不会促进欣快感、成瘾性小的特点。盐酸纳呋拉啡是一种高选择性KOR激动剂，在镇痛同时，还可有效抑制P物质和组胺引起的瘙痒症，于2009年在日本获批，用于改善现有治疗效果不理想的透析患者、慢性肝病患者的瘙痒症。两项大型随机对照研究显示，盐酸纳呋拉啡对CKD-aP患者治疗前7 d的症状具有显著的临床疗效^［35-36］。一项为期52周的临床研究显示，对于现有治疗抵抗的HD患者瘙痒症，长期使用盐酸纳呋拉啡（5 μg/d）安全有效，没有产生躯体依赖和精神依赖，无成瘾风险^［37］。中国Ⅲ期临床桥接试验（SYSS-Remitch-HD-Ⅲ-01/5.3.5.1-4）显示，使用盐酸纳呋拉啡5 µg/d或2.5 µg/d，连续用药14 d，均能改善HD患者难治性瘙痒症，与日本验证性Ⅲ期试验结果一致^{［36，38］}。据报道，瘙痒症是HD患者抑郁的危险因素，盐酸纳呋拉啡不仅可以改善其瘙痒症，还可以改善其精神状况^［39］。此外，2021年8月，美国食品药品监督管理局批准了一种外周限制性和选择性的KOR激动剂Difelikefalin，用于治疗HD患者的瘙痒症（NDA214916），其通过刺激外周神经和免疫细胞上的KOR发挥止痒的作用。

（3）其他药物：抗组胺药是治疗慢性瘙痒症的常用药物。目前的治疗方法可分为组胺受体拮抗剂，如苯海拉明、羟嗪、氯雷他定或西替利嗪，以及肥大细胞稳定剂，如色甘酸钠、硫酸锌和酮替芬。然而，组胺受体拮抗剂在HD患者瘙痒症治疗的研究未获得成功^［40］。肥大细胞稳定剂在治疗CKD-aP方面有积极的效果。在一项对60例HD患者进行为期4周的随机对照试验中，与安慰剂相比，4%色甘酸钠乳膏明显降低瘙痒症的严重程度^［41］。在一项对40例HD患者进行为期2个月的双盲随机对照试验中，与安慰剂相比，硫酸锌明显改善瘙痒症^［41］；然而，也有研究显示肥大细胞稳定剂对治疗CKD-aP无效^［42］。此外，研究发现口服活性炭可能通过吸收和改变肠道微生物联合发挥作用，改善HD患者的瘙痒症和代谢状态^［43］。有报道显示抗抑郁药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂舍曲林治疗4周可以明显改善HD患者的瘙痒症^［44］。白三烯可能在炎症介导的尿毒症性瘙痒症中起作用，有小型随机对照研究显示白三烯受体拮抗剂孟鲁司特能够显著改善瘙痒症^［45］。

2. 局部用药：足量使用含水量高的润肤剂可辅助恢复CKD-aP患者的皮肤屏障并保留角质层中的水分，以缓解皮肤干燥症进而减轻瘙痒症。局部镇痛药如普拉莫辛和辣椒素也可用于改善CKD-aP，这两种化合物通过阻断来自皮肤的神经冲动，导致感觉减退和麻木，从而达到缓解瘙痒症的作用。一项包括28例患者的单臂平行研究发现，与单独使用润肤剂相比，每天2次使用普拉莫辛可显著缓解HD患者的瘙痒症^［46］。含有普拉莫辛的润肤剂也可以作为HD患者可选择的局部治疗方式。各种研究表明，辣椒素也可有效减轻伴有局部瘙痒症HD患者的瘙痒症状^［47］，然而，目前仍然缺乏评估其有效性的对照试验数据。此外，L-精氨酸软膏已被证明可改善皮肤干燥，尤其是改善HD患者的瘙痒症^［48］。

（二）非药物治疗

Tseng等^［49］发现素食有助于改善CKD-aP患者的瘙痒症。素食者的VAS评分及炎症指标包括超敏C反应蛋白和IL-2水平均显著低于非素食者，有趣的是，接受6个月非素食的患者在改为素食2个月后，其炎症指标明显改善。在膳食中补充ω-3脂肪酸可能通过降低脂氧合酶途径的活性进而发挥抗炎作用，从而改善CKD-aP患者的瘙痒症^［50］。

紫外线光疗广泛用于治疗各种皮肤病，光疗有效性的机制包括抑制朗格汉斯细胞、降低促炎细胞因子水平、加强皮肤屏障、升高血清25-羟基维生素D3水平及诱导肥大细胞凋亡。光疗在CKD-aP中的应用在20世纪70年代首次被提及，之后许多研究显示了实施宽谱紫外线光疗的有效性^［51］。此外，也有研究证明窄谱紫外线光疗可有效治疗透析患者的慢性瘙痒症^［52］。

由于西医治疗在缓解CKD-aP患者瘙痒症的效果有限，中医治疗策略也逐渐受到重视。目前常用于治疗CKD-aP的中医治疗方式包括针灸、穴位按压等，虽然针灸对瘙痒症的作用机制尚不清楚，但据推测，它是通过副交感神经支配和壳核-后扣带皮层的正功能连接起作用。有研究在75例CKD-aP患者中分析LI-11点穴位按摩与经皮穴位电刺激的效果，结果发现，穴位按摩和经皮穴位电刺激在缓解瘙痒症方面比对照组更有效^［53］。另一项研究发现（n=62），相比对照组，耳穴贴豆组能显著降低HD患者的瘙痒症程度^［54］。

（三）调整透析方式

透析剂量对瘙痒症的影响目前尚无定论。1995年开展的一项为期12个月的前瞻性研究显示，透析充分性与瘙痒症的严重程度呈负相关，增加透析剂量可减轻患者瘙痒症，但这项研究的整体尿素清除指数（Kt/V）水平较低，无瘙痒症患者、瘙痒症在3个月内减轻患者以及长期严重瘙痒症患者的平均Kt/V分别为1.31、1.28和1.09^［55］。另一项纳入111例HD患者的研究发现，Kt/V<1.5的患者更容易出现瘙痒，而Kt/V>1.5的患者则不容易出现瘙痒症^［56］。然而，在另一项包含105例患者的队列研究中，无瘙痒症患者的平均Kt/V为1.7，有瘙痒症患者的平均Kt/V为1.82^［57］。作者认为在残余肾功能较差或代谢毒素较多的患者中，为了达到更高的Kt/V，治疗时间以及与透析器或管路的接触时间更长，这可能是瘙痒症产生的原因。对于HD患者Kt/V达标后仍有严重瘙痒症的患者，可尝试进一步增加透析剂量至1.5～1.7，对于Kt/V>1.7的患者，应将目标Kt/V降至<1.7。使用生物不相容性HD膜可能会导致部分患者出现瘙痒症，而过渡到使用生物相容性膜（例如聚甲基丙烯酸甲酯）透析可降低瘙痒症严重程度^［58］。与低通量透析器相比，使用高通量透析器可显著缓解瘙痒症。对111例CKD-aP患者进行的一项为期5年的前瞻性队列研究表明，与使用低通量透析器相比，无论Kt/V是否≥1.5，使用聚砜膜高通量透析器患者的瘙痒症程度均显著较低^［56］。

（四）肾移植

肾移植是ESKD患者治疗的最优策略，也是缓解CKD-aP患者症状的有效手段。早在1986年，Altmeyer等^［59］证实了该结论，所有肾移植后的患者瘙痒症达到完全消失，尽管结果令人鼓舞，但该研究样本量小且只考虑了全身瘙痒，存在一定局限性。近年来多项研究结果都表明肾移植确实可不同程度地改善CKD-aP。Taylor等^［18］在521例肾移植受者中进行的前瞻性研究显示，在接受肾移植后的3个月，23%患者瘙痒症得到改善。Krajewski等^［17］对197例肾移植患者在移植前后的瘙痒症进行了分析，38.6%（76/197）患者在透析期间存在瘙痒症，其中73.7%（56/76）患者在接受肾移植后瘙痒症得到完全缓解。然而，42例肾移植受者仍存在瘙痒症，其中52.4%是在肾移植后出现的^［17］。一项随访时间长达5年的纵向研究显示，肾移植后患者瘙痒症及肌肉痉挛的改善最为显著^［60］。

五、总结

尽管CKD-aP与CKD患者尤其是HD患者的生活质量及远期病死率明显相关，但CKD-aP仍然被低估，发病机制尚未完全阐明，且特效的治疗措施有限。此外，目前对CKD-aP治疗的研究主要关注在单一治疗措施对瘙痒症的改善，但CKD-aP不仅是单纯的瘙痒，还会导致睡眠质量下降、抑郁、感染等一系列并发症，对CKD-aP的有效治疗不仅应改善瘙痒症，同时需要关注对其他并发症的影响。阿片类受体激动剂/拮抗剂在大型随机对照试验中显示出显著疗效，有望成为HD患者瘙痒症的治疗选择。

利益冲突声明

所有作者声明无利益冲突

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