 导语 分子杂交技术通常是将活性分子片段通过化学键连接，组合成新颖分子的过程。它可极大增加药物活性分子的发现几率，也是构建新分子实体的重要手段之一。C2-位螺环吲哚啉衍生物是构成多种重要活性分子的核心骨架，具有抗肿瘤、D2/D4受体激动剂等广泛应用。而哌啶-2,6-二酮则是沙利度胺类药物最重要的药效团，它可与E3连接酶结合，作为分子胶水发挥功效（图1a）。显然，将上述两类优势片段分子杂交，得到新的螺环吲哚啉骨架，将极大增加发现活性新分子的几率。由于氮杂螺环吲哚啉显著的生物活性，其合成吸引了有机和药物化学家的兴趣，并开发了多种合成螺环吲哚啉的方法，其中报道最主流的策略是钯催化的去芳香化方法(图1b)。尽管上述策略实现了C2-位螺环吲哚啉衍生物的高效合成，但从绿色化学的角度而言，构建手性螺环吲哚啉的方法还有诸多需要完善的地方，例如反应策略单一（上述报道的方法均采用过渡金属钯催化剂）、反应条件欠温和（反应温度：≥100 摄氏度；反应时间：≥12 小时）。这可能主要归结于，相对于吲哚C3-位置，吲哚C2-位置较低的活性。同时，C2-位的季碳中心在合成方面也有不小的挑战。因此开发新颖高效、绿色的合成策略，高效合成C2-位螺环吲哚啉显得尤为必要。
图1 代表性螺环吲哚啉分子及其常用合成方法（来源:Chem. Commun.） 前沿科研成果 基于DBU催化的Ugi后转化/双环化反应构建C2-螺环吲哚啉衍生物及活性研究 重庆医科大学新靶标与化学干预教育部基础医药研究创新中心聂神有教授课题组近期在多组分反应/多样性导向构建活性分子库研究领域取得了一系列研究进展（Chem. Commun. 2023, 59, 3099-3102；New J. Chem., 2024, 48, 7517-7523；Adv. Synth. Catal. 2024, DOI: 10.1002/adsc.202400040）。为实现螺环吲哚啉骨架的绿色合成，近期，该团队开发了一种DBU催化的Ugi后转化/胺酯交换/Conia-ene双环化反应（图2），绿色温和的条件下，高效合成了取代多样性的螺环吲哚啉衍生物，初步生物活性测试表明，该骨架显示出良好的抗肿瘤细胞增殖活性，有望进一步开发活性更好的抗肿瘤先导化合物。相关研究成果发表在Chemical Communications, 2024 (DOI: 10.1039/d4cc00846d.)。
图2 DBU催化的Ugi后转化/双环化反应（来源:Chem. Commun.） 首先，以Ugi四组分反应产物5a为底物和模板反应。通过筛选不同类型的有机碱和无机碱，作者发现，当采用催化量的DBU时，在室温下反应，仅十分钟便获得了目标螺环吲哚啉化合物6a，产率高达98%。
图3 反应条件筛选（来源:Chem. Commun.） 接着，作者研究了该Ugi后转化/双环化反应构建C2-螺环吲哚啉衍生物的普适性。研究结果表明，该反应显示出优异的官能团兼容性，更换Ugi四组分均能顺利得到相应的螺环吲哚啉产物，平均收率高达85%。
图4 反应底物的普适性研究（来源:Chem. Commun.） 进一步机理研究表明，该反应经历了胺酯交换/Conia-ene双环化反应，且胺酯交换反应促进了Conia-ene反应的进行。氘代实验亦表明，该反应中可能涉及到一个烯醇互变的过程，进一步推测反应过程中经历的Conia-ene类型的反应。作者进一步发现，该反应还可以顺利在小苏打水（10%）和过热水中进行，显示出潜在的优秀的绿色化学应用特点。虽然收率适中，但亦可以“一锅法”的方式进行，显示出良好的原子经济性和步骤简捷性。
图5 反应机理探究及产物的绿色制备（来源:Chem. Commun.） 最后，作者还对目标螺环吲哚啉化合物进行了抗肿瘤细胞增殖活性测试。结果表明，目标化合物显示出对人白血病细胞Jurkat T和人乳腺癌细胞MCF-7均显示出良好的增殖抑制活性，有望为开发抗肿瘤先导化合物的进一步发现提供优质的化合物基础。
图6 化合物抗肿瘤细胞增殖活性测试（来源:Chem. Commun.） 综上，聂神有课题组开发了一种基于Ugi四组分串联反应的有机合成方法学，在无金属条件下，首次实现了DBU催化的Ugi后转化双环化反应，高效绿色制备了一系列取代多样的、具有潜在抗肿瘤细胞活性的螺环吲哚啉化合物。该策略为活性先导化合物的发现提供了高效绿色的方法。目前，该课题组还在进一步开展目标化合物的生物活性相关研究。该工作以“Green synthesis for diverse bioactive benzo-fused spiroindolines through DBU-catalysed post-Ugi double cyclization”为题近期发表在Chemical Communications上。工作实验部分主要由团队研究生赵爽和陈梦销完成（共同第一作者），文章共同通讯作者为重庆医科大学聂神有教授和何毅副教授。 聂神有课题组简介 聂神有，重庆医科大学新靶标与化学干预教育部基础医药研究创新中心，教授，博士生导师，巴渝青年学者。2009年毕业于武汉大学获得学士学位，2014年毕业于上海有机化学研究所获得有机化学博士学位（师从糖化学领域著名学者俞飙院士），2014-2015年，任上海美迪西生物医药有限公司化学部高级研究员。2015-2020年分别在美国普渡大学化学系和贝勒医学院药理学和生物化学系进行博士后研究。2020年加入重庆医科大学生命科学研究院。代表性研究成果发表在J. Am. Chem. Soc., Sci. Adv. Theranostics, J. Med. Chem., Eur. J. Med. Chem. , Chem. Commun.和Adv. Synth. Catal.等权威杂志上。目前主持国家自然科学基金面上项目，重庆市“留创计划”创新类启动项目，重庆市博士直通车等项目；以骨干成员获得科技创新2030 —“脑科学与类脑研究”青年科学家项目，重庆市教育委员会自然科学基金创新群体项目，重庆医科大学未来青年创新团队（2021）计划等项目支持。 课题组目前有副教授1名（详见何毅副教授官网介绍），博士后1名，在读博士生4名，硕士生9名。主要研究方向：1）抗肿瘤和抗病毒的小分子药物化学研究；2）基于药物或天然产物优势结构的有机合成方法学构建特色小分子化合物库。 联系方式：nieshenyou@cqmu.edu.cn 邀稿 |
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