【原】JACS：惊叹的设计--两次分子内环加成实现吲哚生物碱Melogninede 全合成

CBG资讯公众号 2024-05-13 发布于江苏

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导读

最近，日本名古屋大学Satoshi Yokoshima课题组报道了天然产物melognine推定结构的全合成。全合成所得melognine谱图数据与分离文献不一致，但作者仔细分析分离文献所提供melognine谱图数据，发现其和已知生物碱melodinine L等同，因此分离文献所得天然产物很可能是melodinine L。此全合成研究所应用的关键策略包括：1）分子内S_N2反应构建十元环状炔烃；2）环状炔烃参与的烯炔复分解反应构建1,3-二烯烃；3）1,3-二烯烃和硝酮、甲亚胺叶立德（azomethine ylide）发生分子内环加成反应，构建高度稠合六环骨架；4）RCM反应。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.4c02086）。

背景介绍和逆合成分析（Figure 1, Scheme 1）

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

天然产物melognine（Figure 1）是由济南大学周洁团队在2021年从夹竹桃科尖山橙（Melodinus Fusiformis）中分离得出的单萜吲哚生物碱（Nat. Prod. Res. 2021, 35, 3004），具有诱导BT549细胞（人乳腺管癌细胞）凋亡的生物活性。结构方面，melognine具有非典型的6/6/6/5/5/6六环骨架，骨架上包含[3.2.1]-辛烷、四氢喹啉、六氢吲嗪片段，且具有5个连续立体中心（其中三个为全碳季碳立体中心）。

日本名古屋大学Satoshi Yokoshima课题组被melognine复杂的分子结构所吸引，计划完成其全合成。其逆合成分析如Scheme 1所示：由丙二酸酯V经转化所得十元环状炔烃IV，发生烯炔复分解反应转化成1,3-二烯烃III；III经中间体II发生1,3-二烯烃与硝酮和甲亚胺叶立德的两次分子内环加成反应，转化成高度稠合环状化合物I，并最终转化成天然产物melognine。

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

Melognine的全合成（Scheme 2-4，Figure 2、3）

如Scheme 2所示，起始原料丙二酸二甲酯1经两次烷基化反应、Sonogashira反应、Ns保护氨基四步反应转化成化合物4。4上的三个酯基被DIBAL-H还原成三个醇羟基，再通过缩酮保护1,3-二羟基得到产物5。5被转化成甲磺酸酯，接着发生分子内烷基化，得到十元环炔烃7（d.r.=4:1）。7在乙烯气体环境下发生烯炔复分解反应，得到1,3-二烯烃8（d.r.=3:1），再通过苯硫酚脱去Ns保护基，生成产物9。9在钨酸钠/双氧水/甲基三辛基氯化铵/二氯甲烷条件下，发生硝酮中间体参与分子内环加成反应，以61%产率得到产物10a。

（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

对于9-10a的分子内环加成反应，作者发现如下有趣现象：1）用甲醇作溶剂时，会得到环加成产物10a和氮氧化物11的混合物；2）11在氘代氯仿中轻微加热，会缓慢转化成10a和化合物X。对于这些现象，作者提出了如Scheme 3所示解释：原料9氧化成羟胺中间体12，12进一步氧化成硝酮13a，13a可缓慢发生环加成转化成产物10a；同时，12也可以发生逆-Cope消除生成氮氧化物11，11在质子溶剂（例如甲醇）中稳定，但在非质子溶剂（例如二氯甲烷）中会发生Cope消除生成羟胺12。12也可以被氧化物11氧化，生成硝酮13a和化合物X。当用二氯甲烷作溶剂时，羟胺会被钨酸钠/双氧水氧化，且不会消耗在二氯甲烷中不稳定的氮氧化物11，因此会高产率得到环加成产物10a。

（Scheme 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

10a是分子内环加成反应所得唯一异构体产物，作者认为此高选择性来源于十元环硝酮中间体的几何构型。如Figure 2所示，所得唯一构型产物10a源自Z型硝酮13a，未得到构型产物10b源自E型硝酮13b。DFT理论计算显示，Z型硝酮13a比E型硝酮13b更稳定，加之Z型硝酮13a比E型硝酮13b具有更优轨道重叠，因此才以高非对映选择性得到产物10a。

（Figure 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

可惜的是，10a的立体构型和天然产物melognine不一致。为此，需要将10a异构化。如Scheme 4所示，利用锌/醋酸条件裂解10a的N-O键并用乙酰基保护生成的醇羟基，得到产物14。14在Shvo催化剂下条件下加热（Chem. Rev. 2010, 110, 2294），经中间体15发生氧化-还原转化，异构化成产物16。Boc保护16氨基，再酸性裂解缩酮，得到18。18经TIPS保护醇羟基、DMP氧化、Wittig反应、TBAF脱去TIPS保护基、DMP氧化五步反应，转化成醛21。21和N-烯丙基甘氨酸在DMF中加热高温反应，经甲亚胺叶立德（azomethine ylide）中间体22发生分子内环加成反应，以80%高产率得到单一异构体产物23。23经RCM反应、脱去乙酰基、醇氧化成酸、甲酯化、脱去Boc保护基、氧化成氮氧化物，最终得到天然产物melognine。

（Scheme 4, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者利用多种核磁谱图，包括¹H、¹³C、COSY、HMQC、HMBC、NOESY，确定所合成melognine结构的正确性，但其¹H、¹³C数据却与分离文献（Nat. Prod. Res. 2021, 35, 3004）报道不一致。作者最初认为可能是溶剂残留酸影响所致，因此加入了乙酸或三氟乙酸，但所测核磁数据仍与分离文献差距较大。为此，作者仔细检查了已报道分离文献提供的核磁数据，发现其HMBC谱图中部分交叉峰与melognine不符。最后，作者发现已知生物碱melodinine L（J. Nat. Prod. 2010, 73, 1075）和分离melognine谱图数据一致，因此分离文献所报道melognine很可能是melodinine L（详见Figure 3和图1 in SI）。