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近日，一家位于波士顿的基因治疗明星公司 Tessera Therapeutics 在第 27 届 ASGCT 年会上展示其技术平台和多款临床前项目的进展，其专有的基因书写（Gene Writing）平台在临床前动物试验中可以高效纠正多种难治性罕见疾病的关键致病突变。 具体而言，根据官方新闻稿，基因书写平台纠正了 α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）疾病小鼠中大约 50% 最常见的突变，首次展示在镰状细胞贫血症（SCD）人源化小鼠中对 HBB 位点进行了有效的体内突变重写。还包括在体内纠正了苯丙酮尿症和威尔逊病的致病突变，递送药物到造血干细胞和 T 细胞的进展，以及通过全基因写入生产 CAR-T 细胞。  （来源：Tessera Therapeutics 官网） 这些新数据已经在年会上以四场口头演讲和两场海报形式展示。今年 4 月底，该公司宣布临床前项目取得了积极的数据，同时决定裁员 13%-14% 近 50 名员工。当时，该公司表示，临床前项目取得积极数据表明公司已经到达了一个新拐点，需要重新平衡资源并优先考虑并扩大临床开发工作。 公布数据后，该公司首席执行官 Michael Severino 指出，“我们在基因写入和递送平台上已经取得了重大进展，将会持续推进治疗项目进入临床。” 基因写入技术纠正 SCD 关键突变，两次编辑效果可达 44% Tessera 成立于 2018 年，由 Flagship Pioneering 孵化创办，凭借“基因写入技术”已经筹集到了 5.8 亿美元融资。在完成 3 亿美元 C 轮融资时，这家公司在官网详细更新了公司的技术平台以及重点研发领域，包括造血干细胞、肝、肺以及 T 细胞。 该公司声称，基于基因写入技术可以通过多种方式修改 DNA，且已经布局了三类技术平台实现基因写入。这种基因写入技术依赖于移动遗传元件（MGE，mobile genetic elements），包括转座子、噬菌体元件等，这是大自然进化出的一种有效的基因书写方式，可以高效将 DNA 序列写入人类基因组中。 第一个技术平台是针对 RNA 的碱基编辑器，可以改变碱基实现短片段序列的插入或者删除；第二个技术平台有点类似于先导编辑系统，利用一对先导编辑指导 RNA（pegRNAs）把 DNA 序列插入基因组中；第三个基因写入平台是转座子平台，通过转座酶可以将转座元件无缝整合在靶基因组片段上，整个过程可瞬时完成剪切 DNA 片段。 “我们使用 RNA Gene Writers™来写入或重写基因组，RNA Gene Writers 由模板和 Gene Writer 蛋白组成，两者都以 RNA 形式递送至目标部位改变碱基对、插入、删除或替换较短的序列，或者整合整个基因，这一过程中不会引入双链断裂。”  ▲图 | 重点研发领域（来源：公司官网） 其中，体内基因重写重点关注的一个方向是造血干细胞，该公司开发出了一种针对镰状细胞贫血症的体内编辑疗法，这是一种由脂质纳米颗粒（LNP）包裹的基因编辑疗法，可以直接将基因编辑器递送到小鼠的骨髓中。Gene Writers™ 进入造血干细胞后，可以在体内重写镰状细胞病（SCD）的血红蛋白 β（HBB）位点。 镰状细胞贫血症是编码血红蛋白 β 链的 HBB 基因特定点突变所致，这种突变导致 β-肽链第 6 位的正常谷氨酸被缬氨酸取代，进而导致红细胞形态异常，呈现镰刀型。 “我们能够将干细胞输送到骨髓中的原生环境中，无需化疗或有毒处理。一到两次输注治疗足以纠正患者突变的血红蛋白基因，具有潜在的治愈作用。”Michael Severino 接受外媒采访时说。 在本次 ASGCT 上，该公司透露，单次注射候选基因编辑疗法可以修复镰状细胞病小鼠模型中 25% 的受损血红蛋白基因。两次注射则将编辑水平提高到 44%，这表明再次注射的潜力以及这种方法有可能进一步增加纠正效果。 Michael Severino 表示，基于临床前的试验数据，公司将会尽可能继续提升纠正效果。不过，他并没有透露公司计划何时将这款镰状细胞贫血症候选疗法推进到临床试验中。 “体内基因编辑或成更简单经济的替代方法” 镰状细胞贫血症是血红蛋白异常引起的一种常见遗传病，这是全球最常见的单基因遗传病之一，每年大约有 27.5 万新生儿患有 SCD。 异体造血干细胞移植被认为是镰状细胞贫血症的根治良方。但是，只有不到 18% 的患者能够找到匹配的捐赠者，因此骨髓移植无法被大部分患者所用；另一方面，移植造血干细胞后，可能会出现严重的排异反应，这往往也会让治疗效果大打折扣。 现代生物技术的进步，为治愈镰状细胞贫血症提出了更多思路。研究人员开始将目光转向基因层面，通过纠正突变基因改写基因密码，希望从根本上解决问题。 产业界一次性治疗镰状细胞贫血症的方式是基因治疗过表达和基因编辑治疗。其中，慢病毒、AAV 等基因替代治疗发展更成熟，进展也更快，已有产品获批；而“第二代”基因治疗即基因编辑治疗伴随着 CRISPR/Cas9 技术的突破开启了新篇章，2023 年底 FDA 批准首款 CRISPR 基因编辑疗法 - Casgevy 上市。  （来源：American Society of Gene & Cell Therapy） Casgevy 是一款基于 CRISPR 技术的个性化一次性基因编辑疗法，使用 CRISPR/Cas9 技术编辑患者自身来源的造血干细胞，然后回输到患者体内。这一疗法可用于治疗 12 岁及以上伴有复发性血管闭塞症状的镰状细胞病患者，定价为 220 万美元； 同期，另一款获批的产品是蓝鸟生物的 Lyfgenia，定价为 310 万美元。这是一款基于慢病毒载体的细胞基因疗法，其将抗镰状 β-珠蛋白基因连接到慢病毒载体（lentiviral vector）上，然后将其导入到患者体内分离出的造血干细胞中，再通过体外扩增回输到患者体内。 “这些治疗方法是医学上的里程碑，但是它们昂贵且过程繁琐。每一种方法都需要采集患者的骨髓细胞，在实验室中对其进行编辑，且在重新输注给患者之前需要对患者进行化疗。越来越多的科学家认为，直接利用基因编辑工具在体内编辑细胞可能会是治愈这些患者更可行的一种方法。”Michael Severino 说。 也有专家指出，如果后续的试验结果证明这种体内基因编辑方法对人体有效，那么这种方法可能会为上述已经获批的镰状细胞贫血症疗法提供一种更简单且可能更实惠的替代方案。 公开资料显示，目前已有多家生物技术初创公司处于这一赛道，CRISPR Therapeutics 获得了比尔和梅琳达·盖茨基金会的资助，正在开发 Casgevy 的“体内版本”。Beam Therapeutics、Editas Medicine、Intellia Therapeutics 和 Prime Medicine 等也在开发镰状细胞贫血症体内项目的早期阶段。 据外媒披露，还有一些公司正在筹划开发针对镰状细胞贫血症的体内项目，包括上海尧唐生物（YolTech Therapeutics）和波士顿的 ReNAgade Therapeutics，两家公司正在分别开发针对镰状细胞贫血症和 β-地中海贫血症的体内 CRISPR 疗法。 尧唐生物的首席执行官吴宇轩接受外媒采访时指出，体内基因编辑可能会使价格更低，增加可及性，有望让更多患者受益。 不过，将基因编辑工具直接递送至骨髓本质上将是一个递送问题，这是首先需要解决的一个问题。 素材来源官方媒体/网络新闻 免责声明：本文旨在传递生命科学和医疗健康产业最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
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