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王 强1，尚佳伟1，陆 优2，陆荣柱1,* （1. 江苏大学 医学院预防医学与卫生检验系，江苏 镇江 212013； 2. 连云港诗碧曼生物科技有限公司技术部，江苏 连云港 222200） 随着生活节奏的加快、工作强度的不断加大，雄激素源性脱发（脂溢性脱发）、斑秃等脱发性疾病不断增多，且呈年轻化趋势。这类脱发有碍容颜、影响美观，更容易给患者带来巨大的精神压力和心理负担，进而严重影响生活质量。在脱发治疗中，临床常用的西药是米诺地尔和非那雄胺，但两种药物停药后均易复发，还可引起皮肤刺激、头皮瘙痒、面部和手部的多毛症、头晕、厌食、心动过速等副作用［1］。另外，毛发移植虽有一定治疗效果，但因手术创伤大、费用高且需多次手术也限制其临床应用。针灸等非药物治疗的效果也不理想。  近年来，运用中药等植物提取物治疗脱发的研究报道越来越多，这些植物源成分相对安全有效、使用方便。动物实验研究发现黄芪、何首乌、女贞子、菟丝子等单用或混合使用能够刺激体外培养小鼠毛囊的生长，增加毛囊数量，加快毛发再生速度［2-4］。临床研究也发现由侧柏叶、何首乌、女贞子、川芎、菟丝子等中草药组成的防脱育发液可明显促进脱发患者的毛发生长［5］。为此，本文总结近年国内外关于植物提取物在生发育发中的研究成果，概述植物提取物对毛囊细胞信号通路的调控作用机制，以期为植物提取物在生发育发中的作用机制和临床脱发治疗药剂开发提供理论依据。   毛囊是皮肤的附属器官，用以生长和固定毛发，分为漏斗部、毛囊峡部和毛球部，由内到外包括属于上皮成分的内根鞘、外根鞘和真皮成分的真皮鞘与毛乳头组成。毛发的生长取决于毛囊的周期性变化，包括生长期（Anagen）、退行期（Catagen）和休止期（Telogen）三个阶段。生长期是毛发生长的最活跃时期，但随着毛囊退化渐渐进入退行期，最终进入休止期，该期毛囊没有明显的增殖、分化。当大量的生长期毛发受到刺激而停止生长时，就会进入退行期和休止期，从而引起脱发。毛发生长障碍可以归因于毛囊正常生长周期的改变。毛囊的周期性变化受多种因素的调控，包括生长因子、细胞因子、激素、神经肽、药物和环境污染等，这些因素决定着毛发的生长。由于体内影响毛囊生长的因素多而且很难精确控制，在体内研究毛囊的生长规律存在许多困难，所以重建毛囊体外模型是研究毛发生长的重要途径。毛囊体外模型可以经历体内毛囊类似的生长期、退行期和休止期的变化，广泛用来研究细胞因子或药物对毛囊生物学的影响，观察药物对毛囊生长速度和周期变化的影响及作用机制。毛囊研究结合了系统生物学、干细胞生物学、再生医学和转化医学等，是研究毛发生长常用的实验模型。啮齿类动物不仅具有与人类相同的毛囊结构，同时也都有完整的毛发生长周期。所以应用小鼠或大鼠以及人头皮体外毛囊模型［2, 6］探讨毛发生长发育的调控机制以及影响毛囊生长的因素，对于脱发的治疗具有重要意义。现有研究发现众多植物提取物或其活性成分可以通过调节不同的细胞信号通路来调控毛囊生长周期，进而调节毛发的生长和发育。  不同信号通路在毛囊的生长期、退行期和休止期发挥着不同的作用（图1），其中Wnt信号通路、β-连环蛋白（β-catenin）、角质细胞生长因子（Keratinocyte growth factor，KGF）、肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor，HGF）、5α-还原酶等在毛囊生长期发挥主要作用；胰岛素样生长因子-1（Insulin-like growth factor-1，IGF-1）、音猬因子（Sonic Hedgehog，Shh）蛋白、KGF、转化生长因子-β（Transformation growth factor，TGF-β）等决定毛囊从生长期向退行期的转化；而到了退行期向生长期转变过程中，HGF、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等又发挥重要作用［1,7］，因而这些信号蛋白就成为植物化学物防治脱发的关键靶点。  在雄激素源性脱发中起重要作用的是二氢睾酮（DHT），它是睾酮的代谢物。雄激素源性脱发患者头皮和血清中二氢睾酮水平以及5α-还原酶的数量和活性均高于正常人群，其毛囊中睾酮转化为二氢睾酮的能力也随之增加。因为毛囊中的5α-还原酶介导睾酮向二氢睾酮转化，故而使用非那雄胺等5α-还原酶抑制剂可以延长毛囊的生长期、防止脱发并促进毛发的生长［8］。小鼠动物实验发现人参（Panax ginseng C. A.Meyer）提取物［9］、女贞子（Ligustrum lucidum Ait.）醇提取物［10］也可以抑制5α-还原酶活性，降低皮肤组织中二氢睾酮含量，促进毛发生长。此外无花果（Ficuscarica Linn.）、迷迭香（Rosmarinus officinalis）［11］、灵芝（Ganoderma lucidum）、何首乌（Polygonum multiflori）、侧柏叶（Cacumen platycladi）和锁阳（Cynomorium songaricum）等植物提取物对5α-还原酶也具有抑制作用，因而在防脱育发中具有较大的开发前景［12］。 Wnt/β-catenin信号通路是调控毛囊的形态发生和毛发周期的关键信号通路［13］。在调节毛囊形态过程中，Wnt信号通路可以通过调节Wnt蛋白的表达、Wnt蛋白与受体的结合、β-catenin蛋白的聚集和转位等多个环节来调控毛囊的生长。山茱萸提取物（Morroniside）能够激活体外培养的人毛囊外根鞘细胞（ORSCs）中的Wnt/β-catenin信号通路促进细胞增殖和迁移［6］。局部外用香草酸甲酯可以通过诱导头皮中Wnt/β-catenin的表达来增加女性雄激素性脱发的头发数量和头发质量指数，且Wnt/β-catenin表达越多，头发数量和头发质量指数的增加越多［14］。体外实验发现水飞蓟提取物通过Akt和Wnt/catenin信号通路激活人表皮乳头细胞，促进毛发生长［15］。此外，黄芩苷（Baicalin）和轮叶金鸡菊（M. verticillata）等植物提取物也可以激活Wnt信号通路，因而具备生发育发的开发前景。 Shh蛋白可以调节毛囊的增殖和发育模式。在毛囊生长期，Shh表达升高，促进毛发生长，阻断Shh蛋白信号通路会破坏生长期的毛囊，引发毛发脱落，给处于休止期的毛囊补充外源Shh蛋白会诱导其进入生长期。小鼠体内实验发现何首乌提取物能够通过刺激Shh表达来促进毛发生长［7］，侧柏（Thuja orientalis）叶提取物也会使Shh蛋白表达上调，诱导毛囊从休止期到生长期转变，并阻止毛囊从生长期到退行期的转变，从而促进毛发的生长［16］。 TGF-β属于多细胞生长因子家族，调控细胞增殖、识别、分化以及凋亡等多种细胞过程。TGF-β对哺乳动物毛囊周期性变化至关重要，可以通过诱导毛囊进入退行期以及促进从退行期到休止期的转化从而抑制毛发生长，并通过激活Caspase-3来促进毛囊上皮细胞发生凋亡，从而诱导毛囊由生长期进入退行期，因此下调TGF-β就可以促进毛发生长。小鼠体内实验发现稻米米糠（O.Sativa）超临界CO2萃取提取物显著降低TGF-β的表达，升高血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和角质细胞生长细胞因子（KGF），其促进毛发生长的能力与3%米诺地尔相同［17］。旱莲草（Eclipta alba）石油醚提取物通过下调TGF-β1的表达，刺激毛囊角化细胞增殖［18］。7.81 μg/mL斑叶芒（Miscanthus sinensis）甲醇提取物可以下调人真皮乳头细胞TGF-β1表达，上调肝细胞生长因子（HGF）和β-catenin，促进细胞的增殖能力，1000 μg/mL提取物促进C57BL/6小鼠毛发的生长［19］。 FGF在毛囊周期中均起着至关重要的作用，其中FGF7可刺激角质形成细胞和上皮细胞的增殖，何首乌提取物可诱导FGF7的表达，促进毛发进入生长期，增加毛发生长速度和毛囊数量［7］。而FGF5则是毛囊生长抑制因子，在毛囊周期的生长末期就会高表达，它是结束毛囊生长期、推动其进入退行期的重要因子，抑制FGF5的基因表达或拮抗其活性能够阻止毛囊进入退行期，延长毛囊生长期，起到促进毛发生长和防止脱发的作用［20］。地榆（Sanguisorba Officinalis）提取物、银杏叶提取物和枇杷叶提取物能够抑制FGF5活性，延长毛囊生长期，临床研究也发现外用地榆提取物能够减少休止期毛囊/生长期毛囊比率，发挥防止脱发的功效［21］。 IGF-1结构与胰岛素类似，能够维持毛囊生长期和防止细胞凋亡，刺激黑色素细胞、上皮细胞的增殖及毛囊的生长。动物体内实验和体外实验发现从淫羊藿苷（Icariin）［22］、半夏（Pinellia ternata）、冬葵（Malva verticillata L.）、黄芩苷（Baicalin）［23］、千金藤素（Cepharanthine）、白花八角（Illicium anisatum）、苦参（Sophora flavescens）、韭菜（Allium tuberosum Rottler.ex Spreng）［24］等植物中获得的提取物能够促进IGF-1的表达，进而促进毛囊生长，防止脱发。 HGF是由α链和β链组成的多功能细胞因子，在细胞增殖分化、组织纤维化等方面起着重要作用。HGF大量存在于毛囊细胞的生长期阶段，能够促进并延长这一阶段，它也能刺激DNA合成和毛发生长，也可促进体内和体外的毛发生长。小鼠体内实验研究何首乌植物提取物［7］，人真皮乳头细胞体外实验研究斑叶芒（Miscanthus sinensis）甲醇提取物［19］，均能够促进HGF的表达，进而促进毛发生长。 总之，植物提取物或其活性成分可以通过调节以上细胞信号通路来调控毛囊生长周期（表1）。此外，植物提取物可以通过细胞外调节蛋白激酶（ERK）、蛋白激酶B（Akt）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，p21激活激酶1（PAK-1），血管内皮生长因子（VEGF）参与的血管生成，角质细胞生长因子（KGF）［17］、白细胞介素-6（IL-6）、核因子κB（NF-κB）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、干扰素γ（IFN-γ）等参与的炎症反应，抗氧化等作用机制促进毛发生长［25］。    中草药植物提取物具有取材方便、制作工艺简单、价格低廉的优势，与很多化妆品原料也具有良好的兼容性，这些植物提取物均具有抗氧化和（或）消炎抗菌的功效［26］，迷迭香、灵芝、人参、女贞子、锁阳、无花果、何首乌和侧柏叶等提取物都可以通过抑制5α-还原酶促进毛发生长，已经成为防脱育发制剂的先导药物研发源泉［27］。现有成果证明多种植物提取物或其活性成分具有显著的防脱育发疗效且副作用小，同时通过联用人参、当归、何首乌等多种植物提取物制成的养发精华液、中药育发液、防脱生发灵、中药育发液等［10］复方中药防脱化妆品，其功效也得到了社会认可，具有良好的开发前景。但因部分研究缺乏质量控制，也缺少法定的毒理学安全性评价以及缺乏对植物提取物成分的精确评价，因此在将来的研究中值得重点关注，为植物提取物治疗脱发提供更加完整准确的依据。 ［ 2 ］Fan W, Zhu W. 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